프리드라이히 운동실조증에서의 심박출량과 피로

2023년 2월, 오마벨록솔론은 프리드라이히 운동실조증(FRDA)에 대한 최초의 식품의약국(FDA) 승인 약물이 되었습니다. 중요한 연구인 MOXIe에서 연구자들은 오마벨록솔론이 위약에 비해 신경 기능을 유의미하게 개선한다는 것을 발견했습니다. 주요 결과 측정은 수정된 프리드라이히 운동실조증 평정 척도(mFARS)였으며, 이는 FRDA 임상시험에서 운동실조 증상을 측정하는 데 있어 표준으로 사용됩니다. 그러나 mFARS 사용에는 몇 가지 제한 사항이 있습니다:

1) 짧은 시간 동안의 미세한 질병 진행을 감지하지 못합니다. 예를 들어, MOXIe에서는 위약과 오마벨록솔론 간의 차이가 48주까지는 감지되지 않았습니다. 2) mFARS의 일부 구성 요소는 임상적 판단에 의존하여 평가자 간 변동성을 초래할 수 있습니다. 3) mFARS의 최소 임상적 중요 차이(MCID)가 명확하게 정의되지 않았습니다. 4) 이 척도는 최소한의 증상이나 진행된 질병을 가진 개인의 변화를 감지하는 데 민감성이 부족합니다. 이러한 제한 사항을 고려하여, 오마벨록솔론과 같은 약물의 영향을 결정하기 위한 임상시험을 위한 추가 결과 측정 도구의 개발이 바람직합니다. 본 연구에서는 최대 산소 섭취량(VO2max)을 FRDA 임상시험의 미래 주요 결과 측정 도구로 사용할 것을 제안합니다. VO2max는 결과 측정 도구로서 여러 가지 장점을 제공합니다: 1) 이는 유산소 능력의 직접적인 생리학적 측정으로, mFARS와 같은 임상 척도에 비해 주관성을 줄입니다. 2) 시간이 지남에 따른 중재 효과를 모니터링하는 데 유용하도록 유산소 기능의 미세한 변화를 감지할 수 있습니다. 3) 정의된 MCID가 있으며, 더 높은 VO2max는 더 나은 건강 결과와 연관되어 임상적으로 의미 있는 종점이 됩니다. 4) 비침습적이며 재현 가능합니다.

VO2max를 주요 결과 측정 도구로서의 유용성을 조사하기 위해, 이 파일럿 연구에서 FRDA 환자 30명을 모집할 것입니다. 20명은 오마벨록솔론 치료를 받을 것이며, 다른 10명은 치료를 받지 않을 것입니다. 참가자들은 VO2max를 결정하기 위해 기초 심폐 운동 검사(CPET)를 받을 것입니다. 2차 측정에는 심박출량이 포함됩니다. 모든 참가자는 가정용 누워서 타는 자전거를 제공받을 것입니다. 참가자들은 3개월 동안 회당 30분, 주 5회, 최대 심박수의 65-75%(중등도 강도)로 자전거를 타야 합니다. 훈련을 추적하기 위해 참가자들에게 Fitbit Charge 6이 제공되며, 운동 생리학자가 2주마다 전화를 걸어 필요에 따라 훈련을 조정할 것입니다. 오마벨록솔론과 함께 훈련의 이점을 결정하기 위해, 3개월 및 6개월에 반복 평가가 이루어질 것입니다.

목표 1: 가정 유산소 운동의 수용 가능성과 실행 가능성. 다른 유형의 운동실조증을 가진 개인들은 위의 수준으로 안전하게 훈련할 수 있었습니다. 우리는 유산소 훈련과 관련된 심각한 부작용이 없을 것이며, 허용 가능한 수준의 경미한 부작용이 있을 것이라고 가정합니다. 또한 시험에서의 탈락률이 25% 미만일 것이라고 가정합니다.

목표 2: 오마벨록솔론이 VO2max에 미치는 영향. 오마벨록솔론은 Nuclear factor-like 2 (Nrf2)의 활성화와 분해를 방지하여 작용하며, 이는 FRDA 환자의 미토콘드리아 내 산화 손상을 예방하는 데 도움을 줍니다. 개선된 미토콘드리아 기능은 ATP 생산을 증가시키고 산소 소비율을 개선함으로써 VO2max를 유의미하게 향상시켜야 합니다. 따라서, 우리는 오마벨록솔론을 복용하는 개인들이 오마벨록솔론을 복용하지 않는 개인들에 비해 유산소 훈련 후 VO2max에서 유의미하게 더 큰 증가를 보일 것이라고 가정합니다.

목표 3: 유산소 훈련 + 오마벨록솔론이 피로에 미치는 영향. 오마벨록솔론은 일시적(12주) 피로 증가를 유발하는 것으로 나타났습니다. 반면에, 유산소 훈련은 다른 유전성 운동실조증을 가진 개인들의 피로를 개선하는 것으로 알려져 있습니다. 이 목표를 위해, 주요 결과 측정은 피로 심각도 척도(FSS)가 될 것이며, 2차 측정은 피로 영향 척도(FIS)와 6분 걷기 검사(6MWT)입니다. 우리는 유산소 훈련을 통합함으로써 피로가 개선될 것이며, 오마벨록솔론 그룹의 개인들이 오마벨록솔론을 복용하지 않는 개인들보다 피로가 덜할 것이라고 가정합니다.

임상적 중요성: 이 파일럿 연구는 향후 FRDA 시험에서 VO2max를 결과 측정 도구로 사용하는 기초를 제공할 것입니다. 또한 오마벨록솔론과 유산소 훈련의 상승 효과를 조사할 것이며, 이는 피로 개선을 포함하여 각 중재만을 단독으로 적용했을 때보다 더 큰 개선을 보일 수 있습니다.