Cardiac Output og Træthed ved Friedreichs Ataxi

I februar 2023 blev omaveloxolon den første medicin godkendt af Food and Drug Administration (FDA) til Friedreichs Ataksi (FRDA). I dens afgørende studie, kaldet MOXIe, fandt forskere, at omaveloxolon forbedrede den neurologiske funktion signifikant sammenlignet med placebo. Det primære resultatmål var den modificerede Friedreich's Ataxia Rating Scale (mFARS), som er guldstandarden for måling af ataksi-symptomer i kliniske forsøg for FRDA. Der er dog flere begrænsninger ved brugen af mFARS:

1) Den detekterer ikke subtil sygdomsprogression over korte tidsrammer. For eksempel blev forskelle mellem placebo og omaveloxolon ikke påvist før efter 48 uger i MOXIe. 2) Nogle af komponenterne i mFARS er afhængige af klinisk vurdering, hvilket kan give variation mellem vurderere. 3) Den minimale klinisk vigtige forskel (MCID) for mFARS er ikke klart defineret. 4) Skalaen mangler følsomhed til at detektere ændringer hos individer med minimale symptomer eller fremskreden sygdom. På grund af disse begrænsninger er det ønskeligt at udvikle yderligere resultatmål for kliniske forsøg for at bestemme effekten af lægemidler som omaveloxolon. I dette studie foreslår vi at bruge maksimalt iltforbrug (VO2max) som et fremtidigt primært resultatmål for FRDA-kliniske forsøg. VO2max tilbyder flere fordele som resultatmål: 1) Det er et direkte fysiologisk mål for aerob kapacitet, hvilket reducerer subjektivitet sammenlignet med kliniske skalaer som mFARS. 2) Det kan detektere subtile ændringer i aerob funktion, hvilket gør det nyttigt til at overvåge interventionseffekter over tid. 3) Det har en defineret MCID, og højere VO2max er forbundet med bedre helbredsudfald, hvilket gør det til et klinisk meningsfuldt slutpunkt. 4) Det er ikke-invasivt og reproducerbart.

For at undersøge anvendeligheden af VO2max som et primært resultatmål vil vi rekruttere 30 individer med FRDA i dette pilotstudie. Tyve individer vil være i behandling med omaveloxolon, mens de andre 10 ikke vil. Individer vil gennemgå baseline kardiopulmonal belastningstest (CPET) for at bestemme VO2max. Sekundære mål vil inkludere hjerteudslæt. Alle deltagere vil få en liggecykel til hjemmebrug. Deltagerne forventes at cykle 30 minutter pr. session, 5 gange om ugen ved 65-75 % maksimal puls (moderat intensitet) i 3 måneder. For at spore træning vil individerne få en Fitbit Charge 6, og en fysiolog vil ringe hver anden uge for at justere træningen efter behov. For at bestemme fordelene ved træning med omaveloxolon vil gentagne vurderinger foretages efter 3 og 6 måneder.

MÅL 1: Accept og gennemførlighed af hjemmetræning med aerob træning. Individer med andre typer ataksi har været i stand til at træne på ovenstående niveauer sikkert. Vi formoder, at der ikke vil være alvorlige bivirkninger relateret til aerob træning, og at der vil være et acceptabelt antal mindre bivirkninger. Vi formoder yderligere, at frafald fra forsøget vil være mindre end 25 %.

MÅL 2: Omaveloxolons indvirkning på VO2max. Omaveloxolon virker ved at aktivere og forhindre nedbrydning af Nuclear factor-like 2 (Nrf2), hvilket hjælper med at forhindre oxidativ skade i mitokondrierne hos individer med FRDA. Forbedret mitokondriefunktion bør signifikant forbedre VO2max ved at øge ATP-produktionen og forbedre iltforbrugshastigheden. Vi formoder derfor, at individer på omaveloxolon vil have en signifikant større stigning i VO2max efter den aerobe træning sammenlignet med individer, der ikke er på omaveloxolon.

MÅL 3: Indvirkning af aerob træning + omaveloxolon på træthed. Omaveloxolon har vist sig at forårsage en midlertidig (12-ugers) stigning i træthed. Aerob træning er derimod kendt for at forbedre træthed hos individer med andre arvelige ataksier. For dette mål vil det primære resultatmål være Fatigue Severity Scale (FSS) med sekundære mål af Fatigue Impact Scale (FIS) og 6-minutters gangtest (6MWT). Vi formoder forbedret træthed med inkorporering af aerob træning, og at individer i omaveloxolongruppen vil have mindre træthed end dem, der ikke er på omaveloxolon.

Klinisk betydning: Dette pilotstudie vil danne grundlag for brugen af VO2max som et resultatmål i fremtidige FRDA-forsøg. Det vil også undersøge den synergistiske effekt af omaveloxolon og aerob træning, som kan vise større forbedring end hver intervention alene, herunder forbedringer i træthed.