Cardiale output en vermoeidheid bij de ziekte van Friedreich

In februari 2023 werd omaveloxolon het eerste door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde medicijn voor de ziekte van Friedreich (FRDA). In de cruciale studie, genaamd MOXIe, ontdekten onderzoekers dat omaveloxolon de neurologische functie significant verbeterde in vergelijking met een placebo. De primaire uitkomstmaat was de aangepaste Friedreich's Ataxia Rating Scale (mFARS), de gouden standaard voor het meten van ataxie-symptomen in klinische onderzoeken voor FRDA. Er zijn echter verschillende beperkingen aan het gebruik van mFARS:<\/p>

1) Het detecteert geen subtiele ziekteprogressie over korte tijd. Bijvoorbeeld, in MOXIe werden verschillen tussen placebo en omaveloxolon pas na 48 weken gedetecteerd. 2) Sommige onderdelen van mFARS zijn afhankelijk van klinisch oordeel, wat variabiliteit tussen beoordelaars kan veroorzaken. 3) Het minimaal klinisch belangrijke verschil (MCID) voor mFARS is niet duidelijk gedefinieerd. 4) De schaal mist gevoeligheid om veranderingen te detecteren bij personen met minimale symptomen of gevorderde ziekte. Gezien deze beperkingen is ontwikkeling van aanvullende uitkomstmaten voor klinische onderzoeken om de impact van geneesmiddelen zoals omaveloxolon te bepalen wenselijk. In deze studie stellen we voor om maximale zuurstofopname (VO2max) als toekomstige primaire uitkomstmaat voor FRDA-klinische onderzoeken te gebruiken. VO2max biedt verschillende voordelen als uitkomstmaat: 1) Het is een directe fysiologische maat voor aerobe capaciteit, wat subjectiviteit vermindert in vergelijking met klinische schalen zoals mFARS. 2) Het kan subtiele veranderingen in aerobe functie detecteren, waardoor het nuttig is voor het monitoren van interventie-effecten over tijd. 3) Het heeft een gedefinieerd MCID, en een hogere VO2max is geassocieerd met betere gezondheidsuitkomsten, waardoor het een klinisch betekenisvol eindpunt is. 4) Het is niet-invasief en reproduceerbaar.<\/p>

Om het nut van VO2max als primaire uitkomstmaat te onderzoeken, zullen we 30 personen met FRDA in deze pilotstudie werven. Twintig personen zullen omaveloxolon-behandeling ondergaan, terwijl de andere 10 personen dat niet zullen doen. Personen zullen een baseline cardiopulmonale inspanningstest (CPET) ondergaan om VO2max te bepalen. Secundaire maten zullen onder andere hartminuutvolume omvatten. Alle deelnemers krijgen een ligfiets voor thuisgebruik. Van deelnemers wordt verwacht dat ze 30 minuten per sessie fietsen, 5x per week op 65-75% van de maximale hartslag (matige intensiteit) gedurende 3 maanden. Om de training bij te houden, krijgen individuen een Fitbit Charge 6, en een inspanningsfysioloog zal elke twee weken bellen om de training indien nodig aan te passen. Om de voordelen van training met omaveloxolon te bepalen, zullen herhaalde beoordelingen plaatsvinden na 3 en 6 maanden.<\/p>

DOEL 1: Acceptatie en haalbaarheid van thuis aerobe training. Personen met andere soorten ataxie hebben veilig op bovenstaande niveaus kunnen trainen. We veronderstellen dat er geen ernstige bijwerkingen gerelateerd aan aerobe training zullen zijn, en dat er een acceptabel aantal lichte bijwerkingen zal zijn. We veronderstellen verder dat uitval uit de studie minder dan 25% zal zijn.<\/p>

DOEL 2: Impact van Omaveloxolon op VO2max. Omaveloxolon werkt door Nuclear factor-like 2 (Nrf2) te activeren en afbraak te voorkomen, wat helpt oxidatieve schade in de mitochondriën van personen met FRDA te voorkomen. Verbeterde mitochondriale functie zou VO2max significant moeten verbeteren door ATP-productie te verhogen en de zuurstofconsumptiesnelheid te verbeteren. Daarom veronderstellen we dat personen op omaveloxolon een significant grotere toename in VO2max zullen hebben na de aerobe training in vergelijking met personen die niet op omaveloxolon zijn.<\/p>

DOEL 3: Impact van Aerobe Training + Omaveloxolon op Vermoeidheid. Van omaveloxolon is aangetoond dat het een tijdelijke (12-weken) toename in vermoeidheid veroorzaakt. Aerobe training daarentegen staat bekend om het verbeteren van vermoeidheid bij personen met andere erfelijke ataxieën. Voor dit doel zal de primaire uitkomstmaat de Fatigue Severity Scale (FSS) zijn met secundaire maten van de Fatigue Impact Scale (FIS) en de 6-minuten wandeltest (6MWT). We veronderstellen verbeterde vermoeidheid met de integratie van aerobe training en dat personen in de omaveloxolon-groep minder vermoeidheid zullen hebben dan die niet op omaveloxolon.<\/p>

Klinische betekenis: Deze pilotstudie zal de basis leggen voor het gebruik van VO2max als uitkomstmaat in toekomstige FRDA-onderzoeken. Het zal ook het synergetische effect van omaveloxolon en aerobe training onderzoeken, wat mogelijk grotere verbetering kan tonen dan elke interventie alleen, inclusief verbeteringen in vermoeidheid.<\/p>