Hjerteytelse og tretthet ved Friedreichs ataksi

I februar 2023 ble omaveloxolon det første legemiddelet godkjent av Food and Drug Administration (FDA) for Friedreichs ataksi (FRDA). I dens avgjørende studie, kalt MOXIe, fant forskere at omaveloxolon forbedret nevrologisk funksjon betydelig sammenlignet med placebo. Det primære utfallsmålet var den modifiserte Friedreichs Ataksi Rating Scale (mFARS), gullstandarden for måling av ataksi-symptomer i kliniske studier for FRDA. Det er imidlertid flere begrensninger ved bruk av mFARS:<\/p>

1) Den oppdager ikke subtil sykdomsprogresjon over korte tidsrammer. For eksempel, i MOXIe ble forskjeller mellom placebo og omaveloxolon ikke oppdaget før etter 48 uker. 2) Noen av komponentene i mFARS er avhengige av klinisk vurdering, noe som kan introdusere variasjon mellom vurderere. 3) Den minimale klinisk viktige forskjellen (MCID) for mFARS er ikke klart definert. 4) Skalaen mangler følsomhet for å oppdage endringer hos individer med minimale symptomer eller avansert sykdom. Gitt disse begrensningene er utvikling av ytterligere utfallsmål for kliniske studier for å fastslå effekten av legemidler som omaveloxolon ønskelig.I denne studien foreslår vi å bruke maksimal oksygenopptak (VO2max) som et fremtidig primært utfallsmål for FRDA-kliniske studier. VO2max tilbyr flere fordeler som et utfallsmål: 1) Det er en direkte fysiologisk måling av aerob kapasitet, som reduserer subjektivitet sammenlignet med kliniske skalaer som mFARS. 2) Det kan oppdage subtile endringer i aerob funksjon, noe som gjør det nyttig for å overvåke intervensjonseffekter over tid. 3) Den har en definert MCID, og høyere VO2max er assosiert med bedre helseutfall, noe som gjør det til et klinisk meningsfullt endepunkt. 4) Den er ikke-invasiv og reproduserbar.<\/p>

For å undersøke nytten av VO2max som et primært utfallsmål, vil vi rekruttere 30 individer med FRDA i denne pilotstudien. Tjue individer vil være på omaveloxolon-behandling, mens de andre 10 individene ikke vil det. Individene vil gjennomgå baseline kardiopulmonal treningstest (CPET) for å bestemme VO2max. Sekundære mål vil inkludere hjerteytelse. Alle deltakere vil få en liggende sykkel til hjemmebruk. Deltakerne forventes å sykle 30 minutter per økt, 5 ganger per uke med 65-75 % maksimal hjertefrekvens (moderat intensitet) i 3 måneder. For å spore treningen vil individene få en Fitbit Charge 6, og en treningsfysiolog vil ringe hver andre uke for å justere treningen etter behov. For å bestemme fordelene med trening med omaveloxolon vil gjentatte vurderinger finne sted etter 3 og 6 måneder.<\/p>

MÅL 1: Aksept og gjennomførbarhet av hjemmetrening med aerob trening. Individer med andre typer ataksi har kunnet trene på de ovennevnte nivåene trygt. Vi antar at det ikke vil være alvorlige bivirkninger relatert til aerob trening, og at det vil være et akseptabelt antall mindre bivirkninger. Vi antar videre at frafall fra studien vil være mindre enn 25 %.<\/p>

MÅL 2: Effekten av omaveloxolon på VO2max. Omaveloxolon virker ved å aktivere og forhindre nedbrytningen av Nuclear factor-like 2 (Nrf2), som bidrar til å forhindre oksidativ skade i mitokondriene hos individer med FRDA. Forbedret mitokondriefunksjon bør øke VO2max betydelig ved å øke ATP-produksjonen og forbedre oksygenopptakshastigheten. Derfor antar vi at individer på omaveloxolon vil ha en betydelig større økning i VO2max etter aerob trening sammenlignet med individer som ikke er på omaveloxolon.<\/p>

MÅL 3: Effekten av aerob trening + omaveloxolon på tretthet. Omaveloxolon har vist seg å forårsake en midlertidig (12-ukers) økning i tretthet. Aerob trening, derimot, er kjent for å forbedre tretthet hos individer med andre arvelige ataksier. For dette målet vil det primære utfallsmålet være Fatigue Severity Scale (FSS) med sekundære mål som Fatigue Impact Scale (FIS) og 6-minutters gangtest (6MWT). Vi antar forbedret tretthet med innføring av aerob trening og at individer i omaveloxolon-gruppen vil ha mindre tretthet enn de som ikke er på omaveloxolon.<\/p>

Klinisk betydning: Denne pilotstudien vil legge grunnlaget for bruken av VO2max som et utfallsmål i fremtidige FRDA-studier. Den vil også undersøke den synergistiske effekten av omaveloxolon og aerob trening, som kan vise større forbedring enn hver intervensjon alene, inkludert forbedringer i tretthet.<\/p>