Gasto Cardíaco y Fatiga en la Ataxia de Friedreich

En febrero de 2023, el omaveloxolona se convirtió en el primer medicamento aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para la ataxia de Friedreich (FRDA). En su estudio fundamental, denominado MOXIe, los investigadores descubrieron que el omaveloxolona mejoraba significativamente la función neurológica en comparación con el placebo. La medida de resultado principal fue la Escala de Calificación de la Ataxia de Friedreich modificada (mFARS), el estándar de oro para medir los síntomas de ataxia en ensayos clínicos para FRDA. Sin embargo, existen varias limitaciones con el uso de mFARS:

1) No detecta la progresión sutil de la enfermedad en períodos cortos. Por ejemplo, en MOXIe, las diferencias entre placebo y omaveloxolona no se detectaron hasta las 48 semanas. 2) Algunos componentes de mFARS dependen del criterio clínico, lo que puede introducir variabilidad entre evaluadores. 3) La diferencia clínicamente importante mínima (MCID) para mFARS no se ha definido claramente. 4) La escala carece de sensibilidad para detectar cambios en individuos con síntomas mínimos o enfermedad avanzada. Dadas estas limitaciones, es deseable el desarrollo de medidas de resultado adicionales para ensayos clínicos para determinar el impacto de fármacos como el omaveloxolona. En este estudio, proponemos utilizar el consumo máximo de oxígeno (VO2máx) como una futura medida de resultado principal para ensayos clínicos de FRDA. VO2máx ofrece varias ventajas como medida de resultado: 1) Es una medida fisiológica directa de la capacidad aeróbica, reduciendo la subjetividad en comparación con escalas clínicas como mFARS. 2) Puede detectar cambios sutiles en la función aeróbica, lo que lo hace útil para monitorear los efectos de la intervención a lo largo del tiempo. 3) Tiene una MCID definida, y un VO2máx más alto se asocia con mejores resultados de salud, lo que lo convierte en un criterio de valoración clínicamente significativo. 4) Es no invasivo y reproducible.

Para examinar la utilidad de VO2máx como medida de resultado principal, reclutaremos a 30 individuos con FRDA en este estudio piloto. Veinte individuos estarán bajo tratamiento con omaveloxolona, mientras que los otros 10 individuos no. Los individuos se someterán a pruebas de ejercicio cardiopulmonar (CPET) basales para determinar el VO2máx. Las medidas secundarias incluirán el gasto cardíaco. A todos los participantes se les proporcionará una bicicleta reclinada para uso doméstico. Se espera que los participantes pedaleen 30 minutos por sesión, 5 veces por semana al 65-75% de la frecuencia cardíaca máxima (intensidad moderada) durante 3 meses. Para seguir el entrenamiento, se les dará a los individuos un Fitbit Charge 6, y un fisiólogo del ejercicio llamará cada dos semanas para ajustar el entrenamiento según sea necesario. Para determinar los beneficios del entrenamiento con omaveloxolona, se realizarán evaluaciones repetidas a los 3 y 6 meses.

OBJETIVO 1: Aceptabilidad y Viabilidad del Ejercicio Aeróbico en el Hogar. Individuos con otros tipos de ataxia han podido entrenar en los niveles anteriores de manera segura. Hipótesis: No habrá eventos adversos graves relacionados con el entrenamiento aeróbico, y habrá un número aceptable de eventos adversos menores. Además, hipotetizamos que la deserción del ensayo será inferior al 25%.

OBJETIVO 2: Impacto del Omaveloxolona en el VO2máx. El omaveloxolona actúa activando y previniendo la degradación del factor nuclear similar a 2 (Nrf2), lo que ayuda a prevenir el daño oxidativo dentro de las mitocondrias de individuos con FRDA. Una función mitocondrial mejorada debería aumentar significativamente el VO2máx al aumentar la producción de ATP y mejorar la tasa de consumo de oxígeno. Por lo tanto, hipotetizamos que los individuos bajo omaveloxolona tendrán un aumento significativamente mayor en el VO2máx después del entrenamiento aeróbico en comparación con los individuos que no están bajo omaveloxolona.

OBJETIVO 3: Impacto del Entrenamiento Aeróbico + Omaveloxolona en la Fatiga. Se ha demostrado que el omaveloxolona causa un aumento transitorio (12 semanas) de la fatiga. Por otro lado, se sabe que el entrenamiento aeróbico mejora la fatiga en individuos con otras ataxias hereditarias. Para este objetivo, la medida de resultado principal será la Escala de Severidad de Fatiga (FSS) con medidas secundarias de la Escala de Impacto de Fatiga (FIS) y la prueba de caminata de 6 minutos (6MWT). Hipótesis: Mejora de la fatiga con la incorporación del entrenamiento aeróbico y que los individuos en el grupo de omaveloxolona tendrán menos fatiga que aquellos que no están bajo omaveloxolona.

Significación Clínica: Este estudio piloto sentará las bases para el uso de VO2máx como medida de resultado en futuros ensayos de FRDA. También examinará el efecto sinérgico del omaveloxolona y el entrenamiento aeróbico, que puede mostrar una mayor mejora que cualquiera de las intervenciones por separado, incluidas las mejoras en la fatiga.