Sydämen minuuttitilavuus ja väsymys Friedreichin ataksiassa

Helmikuussa 2023 omaveloxolonista tuli ensimmäinen Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) hyväksymä lääke Friedreichin ataksiaan (FRDA). Keskeisessä MOXIe-nimisessä tutkimuksessa tutkijat havaitsivat, että omaveloxoloni paransi merkittävästi neurologista toimintaa verrattuna lumelääkkeeseen. Ensisijainen tulosparametri oli muokattu Friedreichin ataksian arviointiasteikko (mFARS), joka on kliinisten FRDA-tutkimusten ataksiaoireiden mittauksen kultainen standardi. Kuitenkin mFARS:n käytössä on useita rajoituksia:

1) Se ei havaitse hienovaraista sairauden etenemistä lyhyillä aikaväleillä. Esimerkiksi MOXIe-tutkimuksessa eroja lumelääkkeen ja omaveloxolonin välillä ei havaittu ennen 48 viikkoa. 2) Joissakin mFARS:n osissa tarvitaan kliinistä arviointia, mikä voi aiheuttaa vaihtelua arvioijien välillä. 3) mFARS:n vähimmäismerkityksellistä kliinistä eroa (MCID) ei ole selkeästi määritelty. 4) Asteikko ei ole riittävän herkkä havaitsemaan muutoksia henkilöillä, joilla on vähäisiä oireita tai edistynyttä tautia. Näiden rajoitusten vuoksi on toivottavaa kehittää lisää tulosparametreja kliinisiin tutkimuksiin selvittämään omaveloxolonin kaltaisten lääkkeiden vaikutuksia. Tässä tutkimuksessa ehdotamme suurimman hapenottokyvyn (VO2max) käyttöä tulevaisuuden ensisijaisena tulosparametrina FRDA-kliinisissä tutkimuksissa. VO2max tarjoaa useita etuja tulosparametrina: 1) Se on suora fysiologinen mitta aerobisesta kapasiteetista, mikä vähentää subjektiivisuutta verrattuna kliinisiin asteikkoihin kuten mFARS. 2) Se voi havaita hienovaraisia muutoksia aerobisessa toiminnassa, mikä tekee siitä hyödyllisen interventioiden vaikutusten seurantaan ajan kuluessa. 3) Sillä on määritelty MCID, ja korkeampi VO2max liittyy parempiin terveystuloksiin, mikä tekee siitä kliinisesti merkityksellisen päätepisteen. 4) Se on ei-invasiivinen ja toistettava.

VO2max:n hyödyllisyyden tarkastelemiseksi ensisijaisena tulosparametrina tähän pilottitutkimukseen rekrytoidaan 30 FRDA-potilasta. Kaksikymmentä henkilöä saa omaveloxolonihoidon, kun taas muut 10 henkilöä eivät. Kaikki henkilöt suorittavat lähtötason kardiopulmonaaliset koeajot (CPET) VO2max:n määrittämiseksi. Toissijaisina mittauksina tulee olemaan sydämen minutitilavuus. Kaikille osallistujille annetaan makuupyörä kotikäyttöön. Osallistujien odotetaan pyöräilevän 30 minuuttia per kerta, 5 kertaa viikossa 65-75 % suurimmasta sykkeestä (kohtalainen intensiteetti) 3 kuukauden ajan. Harjoittelun seurantaan henkilöille annetaan Fitbit Charge 6, ja liikuntafysiologi soittaa kahden viikon välein tarpeen mukaan säädellen harjoittelua. Harjoittelun hyötyjen määrittämiseksi omaveloxolonin kanssa toistuvat arvioinnit tehdään 3 ja 6 kuukauden kuluttua.

Tavoite 1: Kotona tehtävän aerobisen harjoittelun hyväksyttävyys ja toteuttamiskelpoisuus. Muita ataksiatyyppejä sairastavat henkilöt ovat pystyneet harjoittelemaan edellä mainituilla tasoilla turvallisesti. Oletamme, että aerobiseen harjoitteluun liittyviä vakavia haittatapahtumia ei tapahdu, ja lievien haittatapahtumien määrä on hyväksyttävä. Oletamme lisäksi, että tutkimuksesta keskeyttäjien osuus on alle 25 %.

Tavoite 2: Omaveloxolonin vaikutus VO2max:iin. Omaveloxoloni toimii aktivoimalla ja estämällä Nuclear factor-like 2 (Nrf2):n hajoamisen, mikä auttaa estämään hapetusvaurioita FRDA-potilaiden mitokondrioissa. Parantunut mitokondrioiden toiminta tulisi merkittävästi parantamaan VO2max:ia lisäämällä ATP-tuotantoa ja parantamalla hapenkulutusnopeutta. Siksi oletamme, että omaveloxolonia saavilla henkilöillä on merkitsevästi suurempi lisäys VO2max:ssa aerobisen harjoittelun jälkeen verrattuna henkilöihin, jotka eivät saa omaveloxolonia.

Tavoite 3: Aerobisen harjoittelun + omaveloxolonin vaikutus väsymykseen. On osoitettu, että omaveloxoloni aiheuttaa väliaikaista (12 viikkoa) väsymyksen lisääntymistä. Aerobisen harjoittelun tiedetään puolestaan parantavan väsymystä muihin perinnöllisiin ataksioihin sairastavilla henkilöillä. Tässä tavoitteessa ensisijainen tulosparametri on väsymyksen vakavuusasteikko (FSS) toissijaisina mittareina väsymyksen vaikutusasteikko (FIS) ja 6 minuutin kävelytest (6MWT). Oletamme väsymyksen parantuvan aerobisen harjoittelun yhdistämisen myötä ja että omaveloxoloniryhmän henkilöillä on vähemmän väsymystä kuin niillä, jotka eivät saa omaveloxolonia.

Kliininen merkitys: Tämä pilottitutkimus luo perustan VO2max:n käytölle tulosparametrina tulevissa FRDA-tutkimuksissa. Se tarkastelee myös omaveloxolonin ja aerobisen harjoittelun synergistä vaikutusta, mikä saattaa osoittaa suurempaa parannusta kuin kumpikaan interventio yksinään, mukaan lukien väsymyksen parantuminen.