Rzut serca i zmęczenie w ataksji Friedreicha

W lutym 2023 roku omaweloksolon stał się pierwszym lekiem zatwierdzonym przez amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA) na ataksję Friedreicha (FRDA). W kluczowym badaniu o nazwie MOXIe badacze odkryli, że omaweloksolon znacząco poprawił funkcje neurologiczne w porównaniu z placebo. Głównym miernikiem wyniku była zmodyfikowana Skala Oceny Ataksji Friedreicha (mFARS), złoty standard w pomiarze objawów ataksji w badaniach klinicznych nad FRDA. Istnieje jednak kilka ograniczeń w stosowaniu mFARS:

1) Nie wykrywa subtelnej progresji choroby w krótkich okresach. Na przykład w badaniu MOXIe różnice między placebo a omaweloksolonem nie zostały wykryte aż do 48 tygodni. 2) Niektóre komponenty mFARS opierają się na ocenie klinicznej, co może wprowadzać zmienność między oceniającymi. 3) Minimalna klinicznie istotna różnica (MCID) dla mFARS nie została jasno zdefiniowana. 4) Skala nie ma wystarczającej czułości, aby wykryć zmiany u osób z minimalnymi objawami lub zaawansowaną chorobą. Ze względu na te ograniczenia, pożądany jest rozwój dodatkowych mierników wyników dla badań klinicznych, aby określić wpływ leków takich jak omaweloksolon. W tym badaniu proponujemy wykorzystanie maksymalnego zużycia tlenu (VO2max) jako przyszłego głównego miernika wyniku w badaniach klinicznych nad FRDA. VO2max oferuje kilka zalet jako miernik wyniku: 1) Jest bezpośrednim fizjologicznym pomiarem wydolności tlenowej, co redukuje subiektywność w porównaniu ze skalami klinicznymi takimi jak mFARS. 2) Może wykrywać subtelne zmiany w funkcji tlenowej, co czyni go przydatnym do monitorowania efektów interwencji w czasie. 3) Ma zdefiniowaną MCID, a wyższe VO2max wiąże się z lepszymi wynikami zdrowotnymi, co czyni go klinicznie znaczącym punktem końcowym. 4) Jest nieinwazyjny i powtarzalny.

Aby zbadać przydatność VO2max jako głównego miernika wyniku, w tym badaniu pilotażowym zrekrutujemy 30 osób z FRDA. Dwadzieścia osób będzie poddanych leczeniu omaweloksolonem, podczas gdy pozostałe 10 osób nie będzie. Uczestnicy przejdą podstawowe badanie wydolnościowe kardiopulmonologiczne (CPET) w celu określenia VO2max. Dodatkowymi pomiarami będzie pomiar rzutu serca. Wszyscy uczestnicy otrzymają rower leżący do użytku domowego. Oczekuje się, że uczestnicy będą pedałować przez 30 minut na sesję, 5 razy w tygodniu przy 65-75% maksymalnego tętna (umiarkowana intensywność) przez 3 miesiące. Aby śledzić trening, uczestnicy otrzymają Fitbit Charge 6, a fizjolog ćwiczeń będzie dzwonił co dwa tygodnie, aby dostosować trening w razie potrzeby. Aby określić korzyści treningu z omaweloksolonem, powtórne oceny odbędą się po 3 i 6 miesiącach.

CEL 1: Akceptowalność i wykonalność domowego treningu aerobowego. Osoby z innymi typami ataksji były w stanie bezpiecznie trenować na powyższych poziomach. Hipotezujemy, że nie wystąpią poważne zdarzenia niepożądane związane z treningiem aerobowym, a liczba drobnych zdarzeń niepożądanych będzie akceptowalna. Dodatkowo hipotezujemy, że odsetek wycofanych z badania będzie mniejszy niż 25%.

CEL 2: Wpływ omaweloksolonu na VO2max. Omaweloksolon działa poprzez aktywację i zapobieganie degradacji czynnika jądrowego podobnego do 2 (Nrf2), co pomaga zapobiegać uszkodzeniom oksydacyjnym w mitochondriach osób z FRDA. Poprawiona funkcja mitochondriów powinna znacząco zwiększyć VO2max poprzez zwiększenie produkcji ATP i poprawę tempa zużycia tlenu. Dlatego hipotezujemy, że osoby przyjmujące omaweloksolon będą miały znacząco większy wzrost VO2max po treningu aerobowym w porównaniu z osobami, które nie przyjmują omaweloksolonu.

CEL 3: Wpływ treningu aerobowego + omaweloksolonu na zmęczenie. Wykazano, że omaweloksolon powoduje przejściowe (12-tygodniowe) zwiększenie zmęczenia. Z drugiej strony, trening aerobowy jest znany z poprawy zmęczenia u osób z innymi ataksjami dziedzicznymi. W tym celu głównym miernikiem wyniku będzie Skala Nasilenia Zmęczenia (FSS) z dodatkowymi pomiarami Skali Wpływu Zmęczenia (FIS) i testu 6-minutowego marszu (6MWT). Hipotezujemy poprawę zmęczenia dzięki włączeniu treningu aerobowego oraz że osoby w grupie omaweloksolonu będą miały mniejsze zmęczenie niż osoby nieprzyjmujące omaweloksolonu.

Znaczenie kliniczne: To badanie pilotażowe stworzy podstawę do wykorzystania VO2max jako miernika wyniku w przyszłych badaniach nad FRDA. Zbada również synergiczny efekt omaweloksolonu i treningu aerobowego, który może wykazać większą poprawę niż każda interwencja z osobna, w tym poprawę w zakresie zmęczenia.