Srdeční výdej a únava u Friedreichovy ataxie

V únoru 2023 se omaveloxolon stal prvním lékem schváleným Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pro Friedreichovu ataxii (FRDA). Ve své klíčové studii s názvem MOXIe výzkumníci zjistili, že omaveloxolon významně zlepšil neurologické funkce ve srovnání s placebem. Primárním ukazatelem výsledku byla modifikovaná hodnotící škála Friedreichovy ataxie (mFARS), zlatý standard pro měření příznaků ataxie v klinických studiích FRDA. Použití mFARS má však několik omezení:

1) Nedetekuje jemný průběh onemocnění v krátkých časových rámcích. Například v MOXIe nebyly rozdíly mezi placebem a omaveloxolonem detekovány dříve než po 48 týdnech. 2) Některé složky mFARS se spoléhají na klinický úsudek, což může způsobit variabilitu mezi hodnotiteli. 3) Minimální klinicky významný rozdíl (MCID) pro mFARS nebyl jasně definován. 4) Škála postrádá citlivost k detekci změn u jedinců s minimálními příznaky nebo pokročilým onemocněním. S ohledem na tato omezení je žádoucí vývoj dalších ukazatelů výsledků pro klinické studie, aby bylo možné určit dopad léků, jako je omaveloxolon. V této studii navrhujeme použít maximální spotřebu kyslíku (VO2max) jako budoucí primární ukazatel výsledku pro klinické studie FRDA. VO2max nabízí několik výhod jako ukazatel výsledku: 1) Je to přímé fyziologické měření aerobní kapacity, což snižuje subjektivitu ve srovnání s klinickými škálami, jako je mFARS. 2) Dokáže detekovat jemné změny v aerobní funkci, což je užitečné pro sledování účinků intervence v čase. 3) Má definovaný MCID a vyšší VO2max je spojeno s lepšími zdravotními výsledky, což z něj činí klinicky smysluplný koncový bod. 4) Je neinvazivní a reprodukovatelný.

Abychom prozkoumali užitečnost VO2max jako primárního ukazatele výsledku, v této pilotní studii najmeme 30 jedinců s FRDA. Dvacet jedinců bude na léčbě omaveloxolonem, zatímco ostatních 10 jedinců nebude. Jedinci podstoupí výchozí kardiopulmonální zátěžové testování (CPET) ke stanovení VO2max. Sekundárními měřeními bude zahrnut srdeční výdej. Všem účastníkům bude poskytnuto lehátkové kolo pro domácí použití. Od účastníků se očekává, že budou šlapat 30 minut na sezení, 5krát týdně při 65–75 % maximální srdeční frekvence (střední intenzita) po dobu 3 měsíců. Pro sledování tréninku dostanou jedinci Fitbit Charge 6 a fyziolog cvičení bude volat každé dva týdny, aby podle potřeby upravil trénink. Pro stanovení přínosů tréninku s omaveloxolonem se opakovaná hodnocení uskuteční po 3 a 6 měsících.

CÍL 1: Přijatelnost a proveditelnost domácího aerobního cvičení. Jedinci s jinými typy ataxie byli schopni bezpečně trénovat na výše uvedených úrovních. Předpokládáme, že nedojde k žádným závažným nežádoucím událostem souvisejícím s aerobním tréninkem a že bude přijatelný počet menších nežádoucích událostí. Dále předpokládáme, že odchod ze studie bude menší než 25 %.

CÍL 2: Vliv Omaveloxolonu na VO2max. Omaveloxolon funguje aktivací a prevencí degradace jaderného faktoru podobného 2 (Nrf2), což pomáhá předcházet oxidačnímu poškození v mitochondriích jedinců s FRDA. Zlepšená mitochondriální funkce by měla významně zvýšit VO2max zvýšením produkce ATP a zlepšením rychlosti spotřeby kyslíku. Proto předpokládáme, že jedinci na omaveloxolonu budou mít po aerobním tréninku výrazně větší nárůst VO2max ve srovnání s jedinci, kteří nejsou na omaveloxolonu.

CÍL 3: Vliv aerobního tréninku + Omaveloxolonu na únavu. Bylo prokázáno, že omaveloxolon způsobuje přechodné (12týdenní) zvýšení únavy. Na druhou stranu je známo, že aerobní trénink zlepšuje únavu u jedinců s jinými dědičnými ataxiemi. Pro tento cíl bude primárním ukazatelem výsledku škála závažnosti únavy (FSS) se sekundárními měřeními škály dopadu únavy (FIS) a 6minutovým testem chůze (6MWT). Předpokládáme zlepšení únavy zařazením aerobního tréninku a že jedinci ve skupině omaveloxolonu budou mít méně únavy než ti, kteří nejsou na omaveloxolonu.

Klinický význam: Tato pilotní studie poskytne základ pro použití VO2max jako ukazatele výsledku v budoucích studiích FRDA. Také prozkoumá synergický účinek omaveloxolonu a aerobního tréninku, který může ukázat větší zlepšení než kterákoli intervence samostatně, včetně zlepšení únavy.