Herzzeitvolumen und Ermüdung bei Friedreich-Ataxie

Im Februar 2023 wurde Omaveloxolon als erstes von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassenes Medikament für die Friedreich-Ataxie (FRDA) zugelassen. In der entscheidenden Studie namens MOXIe fanden Forscher heraus, dass Omaveloxolon im Vergleich zu Placebo die neurologische Funktion signifikant verbesserte. Das primäre Ergebnismaß war die modifizierte Friedreich-Ataxie-Bewertungsskala (mFARS), der Goldstandard zur Messung von Ataxie-Symptomen in klinischen Studien für FRDA. Allerdings gibt es mehrere Einschränkungen bei der Verwendung von mFARS:<\/p>

1) Sie erkennt keine subtilen Krankheitsfortschritte über kurze Zeiträume. Zum Beispiel wurden in MOXIe Unterschiede zwischen Placebo und Omaveloxolon erst nach 48 Wochen festgestellt. 2) Einige Komponenten der mFARS beruhen auf klinischer Beurteilung, was Variabilität zwischen Bewertern einführen kann. 3) Der minimal klinisch bedeutsame Unterschied (MCID) für mFARS wurde nicht klar definiert. 4) Die Skala fehlt an Sensitivität, um Veränderungen bei Personen mit minimalen Symptomen oder fortgeschrittener Krankheit zu erkennen. Angesichts dieser Einschränkungen ist die Entwicklung zusätzlicher Ergebnismaße für klinische Studien wünschenswert, um die Wirkung von Medikamenten wie Omaveloxolon zu bestimmen. In dieser Studie schlagen wir die Verwendung der maximalen Sauerstoffaufnahme (VO2max) als zukünftiges primäres Ergebnismaß für FRDA-Studien vor. VO2max bietet mehrere Vorteile als Ergebnismaß: 1) Es ist ein direktes physiologisches Maß der aeroben Kapazität, das Subjektivität im Vergleich zu klinischen Skalen wie mFARS reduziert. 2) Es kann subtile Veränderungen der aeroben Funktion erkennen, was es nützlich für die Überwachung von Interventionseffekten über die Zeit macht. 3) Es hat einen definierten MCID, und eine höhere VO2max ist mit besseren Gesundheitsergebnissen verbunden, was es zu einem klinisch bedeutsamen Endpunkt macht. 4) Es ist nicht-invasiv und reproduzierbar.<\/p>

Um den Nutzen von VO2max als primäres Ergebnismaß zu untersuchen, werden wir in dieser Pilotstudie 30 Personen mit FRDA rekrutieren. Zwanzig Personen werden mit Omaveloxolon behandelt, während die anderen 10 Personen nicht behandelt werden. Die Personen werden einer kardiopulmonalen Belastungsuntersuchung (CPET) unterzogen, um VO2max zu bestimmen. Sekundäre Maße werden Herzzeitvolumen einschließen. Alle Teilnehmer erhalten ein Liegerad für den Heimgebrauch. Von den Teilnehmern wird erwartet, dass sie 30 Minuten pro Sitzung, 5x pro Woche bei 65-75% der maximalen Herzfrequenz (moderate Intensität) für 3 Monate radeln. Um das Training zu verfolgen, erhalten die Personen einen Fitbit Charge 6, und ein Sportphysiologe wird alle zwei Wochen anrufen, um das Training bei Bedarf anzupassen. Um die Vorteile des Trainings mit Omaveloxolon zu bestimmen, werden Wiederholungsbewertungen nach 3 und 6 Monaten durchgeführt.<\/p>

ZIEL 1: Akzeptanz und Durchführbarkeit von Heim-Ausdauertraining. Personen mit anderen Arten von Ataxie konnten sicher auf dem oben genannten Niveau trainieren. Wir stellen die Hypothese auf, dass es keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit Ausdauertraining geben wird und eine akzeptable Anzahl von leichten unerwünschten Ereignissen. Wir stellen weiterhin die Hypothese auf, dass die Abbrecherquote in der Studie weniger als 25% betragen wird.<\/p>

ZIEL 2: Auswirkung von Omaveloxolon auf VO2max. Omaveloxolon wirkt, indem es den Nuclear factor-like 2 (Nrf2) aktiviert und dessen Abbau verhindert, was hilft, oxidativen Schaden in den Mitochondrien von Personen mit FRDA zu verhindern. Verbesserte mitochondriale Funktion sollte VO2max signifikant erhöhen, indem sie die ATP-Produktion steigert und die Sauerstoffverbrauchsrate verbessert. Daher stellen wir die Hypothese auf, dass Personen unter Omaveloxolon nach dem Ausdauertraining einen signifikant größeren Anstieg der VO2max haben werden im Vergleich zu Personen, die nicht unter Omaveloxolon stehen.<\/p>

ZIEL 3: Auswirkung von Ausdauertraining + Omaveloxolon auf Müdigkeit. Es wurde gezeigt, dass Omaveloxolon eine vorübergehende (12-wöchige) Zunahme von Müdigkeit verursacht. Ausdauertraining hingegen ist bekannt dafür, Müdigkeit bei Personen mit anderen hereditären Ataxien zu verbessern. Für dieses Ziel wird das primäre Ergebnismaß die Fatigue Severity Scale (FSS) sein mit sekundären Maßen der Fatigue Impact Scale (FIS) und des 6-Minuten-Gehtests (6MWT). Wir stellen die Hypothese auf, dass Müdigkeit durch die Einbeziehung von Ausdauertraining verbessert wird und dass Personen in der Omaveloxolon-Gruppe weniger Müdigkeit haben werden als diejenigen, die nicht unter Omaveloxolon stehen.<\/p>

Klinische Bedeutung: Diese Pilotstudie wird die Grundlage für die Verwendung von VO2max als Ergebnismaß in zukünftigen FRDA-Studien liefern. Sie wird auch den synergistischen Effekt von Omaveloxolon und Ausdauertraining untersuchen, der möglicherweise eine größere Verbesserung zeigt als jede Intervention allein, einschließlich Verbesserungen bei Müdigkeit.<\/p>