Débito Cardíaco e Fadiga na Ataxia de Friedreich

Em fevereiro de 2023, o omaveloxolone tornou-se o primeiro medicamento aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) para a Ataxia de Friedreich (AF). No seu estudo fundamental, denominado MOXIe, os investigadores descobriram que o omaveloxolone melhorou significativamente a função neurológica em comparação com o placebo. A medida de resultado primária foi a Escala de Avaliação da Ataxia de Friedreich modificada (mFARS), o padrão de ouro para medir os sintomas de ataxia em ensaios clínicos para AF. No entanto, existem várias limitações na utilização da mFARS:<\/p>

1) Não deteta a progressão subtil da doença em períodos curtos. Por exemplo, no MOXIe, as diferenças entre o placebo e o omaveloxolone só foram detetadas às 48 semanas. 2) Alguns dos componentes da mFARS dependem do julgamento clínico, o que pode introduzir variabilidade entre avaliadores. 3) A diferença mínima clinicamente importante (MCID) para a mFARS não foi claramente definida. 4) A escala carece de sensibilidade para detetar alterações em indivíduos com sintomas mínimos ou doença avançada. Dadas estas limitações, é desejável o desenvolvimento de medidas de resultado adicionais para ensaios clínicos para determinar o impacto de fármacos como o omaveloxolone.Neste estudo, propomos a utilização do consumo máximo de oxigénio (VO2máx) como futura medida de resultado primária para ensaios clínicos de AF. O VO2máx oferece várias vantagens como medida de resultado: 1) É uma medida fisiológica direta da capacidade aeróbica, reduzindo a subjetividade em comparação com escalas clínicas como a mFARS. 2) Pode detetar alterações subtis na função aeróbica, tornando-o útil para monitorizar os efeitos da intervenção ao longo do tempo. 3) Tem uma MCID definida, e um VO2máx mais elevado está associado a melhores resultados de saúde, tornando-o um endpoint clinicamente significativo. 4) É não invasivo e reproduzível.<\/p>

Para examinar a utilidade do VO2máx como medida de resultado primária, recrutaremos 30 indivíduos com AF neste estudo-piloto. Vinte indivíduos estarão em tratamento com omaveloxolone, enquanto os outros 10 não estarão. Os indivíduos realizarão um teste de exercício cardiopulmonar (CPET) basal para determinar o VO2máx. As medidas secundárias incluirão o débito cardíaco. Todos os participantes receberão uma bicicleta reclinada para uso doméstico. Espera-se que os participantes pedalem 30 minutos por sessão, 5 vezes por semana, a 65-75% da frequência cardíaca máxima (intensidade moderada) durante 3 meses. Para monitorizar o treino, os indivíduos receberão um Fitbit Charge 6, e um fisiologista do exercício telefonará a cada duas semanas para ajustar o treino conforme necessário. Para determinar os benefícios do treino com omaveloxolone, avaliações repetidas ocorrerão aos 3 e 6 meses.<\/p>

OBJETIVO 1: Aceitabilidade e Viabilidade do Exercício Aeróbico Domiciliário. Indivíduos com outros tipos de ataxia conseguiram treinar nos níveis acima mencionados com segurança. Hipotetizamos que não haverá eventos adversos graves relacionados com o treino aeróbico e que haverá um número aceitável de eventos adversos menores. Adicionalmente, hipotetizamos que a taxa de desistência do ensaio será inferior a 25%.<\/p>

OBJETIVO 2: Impacto do Omaveloxolone no VO2máx. O omaveloxolone atua ativando e prevenindo a degradação do Nuclear factor-like 2 (Nrf2), o que ajuda a prevenir danos oxidativos nas mitocôndrias de indivíduos com AF. Uma função mitocondrial melhorada deve aumentar significativamente o VO2máx, aumentando a produção de ATP e melhorando a taxa de consumo de oxigénio. Assim, hipotetizamos que os indivíduos em omaveloxolone terão um aumento significativamente maior no VO2máx após o treino aeróbico em comparação com indivíduos que não estão em omaveloxolone.<\/p>

OBJETIVO 3: Impacto do Treino Aeróbico + Omaveloxolone na Fadiga. Demonstrou-se que o omaveloxolone causa um aumento transitório (12 semanas) na fadiga. Por outro lado, sabe-se que o treino aeróbico melhora a fadiga em indivíduos com outras ataxias hereditárias. Para este objetivo, a medida de resultado primária será a Escala de Gravidade da Fadiga (FSS) com medidas secundárias da Escala de Impacto da Fadiga (FIS) e do teste de caminhada de 6 minutos (6MWT). Hipotetizamos uma melhoria na fadiga com a incorporação do treino aeróbico e que os indivíduos no grupo omaveloxolone terão menos fadiga do que aqueles que não estão em omaveloxolone.<\/p>

Significado Clínico: Este estudo-piloto fornecerá a base para a utilização do VO2máx como medida de resultado em futuros ensaios de AF. Também examinará o efeito sinérgico do omaveloxolone e do treino aeróbico, que pode mostrar uma maior melhoria do que qualquer intervenção isoladamente, incluindo melhorias na fadiga.<\/p>