高悪性度神経膠腫（HGG）患者を対象としたFZ-AD005の第I相臨床試験

選定基準：

1. 自発的にインフォームド・コンセントに署名していること。
2. 年齢18～70歳、男女不問。
3. DLL3検査用の腫瘍組織サンプル（可能であれば2年以内［最大5年］のアーカイブ腫瘍組織または新鮮なコア針生検標本）を提供でき、陽性の評価結果があること。

4. WHO CNS5 2021基準に基づき組織病理学的に確認された高悪性度グリオーマで、以下のいずれかの特徴を満たすこと：

   群A（放射線治療後維持期）：CLIA認定検査機関でH3 K27変異が確認されたびまん性正中グリオーマ（DMG）。患者は新規診断後、標準的な一次放射線治療を完了し、維持治療期にあること。群B（再発または進行性高悪性度グリオーマ）：再発または進行性の高悪性度グリオーマ（WHO CNS5グレード3-4）。IDH野生型膠芽腫（GBM）、IDH変異型星細胞腫（グレード3-4）、IDH変異型乏突起膠腫（グレード3）などを含むがこれらに限定されない（注：再発または進行性DMG患者は用量漸増期にこの群へ登録可能）。

5. 既往治療の状況：

   群A（放射線治療後維持期）：標準的な放射線治療を完了しており、放射線治療完了後2～6週間以内に登録され、放射線治療後の画像で明確な進行性疾患（PD）の証拠がないこと。群B（再発または進行性高悪性度グリオーマ）：標準治療が無効であった再発または難治性患者であること。少なくとも1回の標準治療（放射線治療および/または化学療法、例えばテモゾロミドを含む）を受けており、画像でPDの証拠があること。既往に放射線治療を受けた患者の場合、放射線治療後12週間以上経過してからの疾患進行であるか、または組織病理学的に放射線による壊死/偽進行ではなく腫瘍再発であることが確認されていること。

6. ベースライン時点で少なくとも1つの評価可能病変があること（RANO 2.0）。
7. カルノフスキー・パフォーマンス・ステータス（KPS）スコアが70以上であること（患者が安定した限局性神経学的欠損のみでスコアがわずかに低く、支援があれば基本的な日常生活を維持できる場合、60も可）。
8. 腫瘍関連の脳浮腫または神経症状に対してコルチコステロイドを投与されている患者の場合、ベースラインMRIの少なくとも7日前から投与量が安定しているか減少しており、デキサメタゾン5 mg/日以下（または同等量の他のコルチコステロイド）であること。スクリーニング中に臨床的悪化による脳浮腫をコントロールするためにステロイド増量が必要な場合、患者は不適格となる。
9. 推定余命が12週間以上であること。
10. 正常な凝固機能があり、活動性出血のリスクがないこと。
11. 心肺機能：左心室駆出率（LVEF）が50%以上。安静時室内空気下での経皮的動脈血酸素飽和度（SpO2）が95%以上で、安静時の呼吸困難がないこと。

12. 骨髄予備能および臓器機能が以下の要件を満たすこと：

    血液学：好中球絶対数（ANC）1.5×10⁹/L以上、血小板100×10⁹/L以上、ヘモグロビン90 g/L以上（スクリーニング14日前以内に輸血、エリスロポエチン[EPO]、顆粒球コロニー刺激因子[G-CSF]またはその他の医学的支援治療なし）。凝固：抗凝固療法を受けていない被験者の場合、プロトロンビン時間国際標準比（INR）および活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）が正常上限（ULN）の1.5倍以下（注：治療域内で出血リスクがない場合、安定した抗凝固療法を受けている被験者は可）。肝機能：総血清ビリルビンがULNの1.5倍以下、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）がULNの2.5倍以下。ギルバート症候群（非抱合型高ビリルビン血症）が確認されている場合、総ビリルビンがULNの3.0倍以下、ASTおよびALTがULNの3倍以下。腎機能：血清クレアチニン（Scr）がULNの1.5倍以下、またはクレアチニンクリアランス（Ccr）が50 mL/分以上（Cockcroft-Gaultの式で計算）。

13. 既往の抗腫瘍治療または外科的処置によるすべての急性毒性が、ベースラインの重症度またはNCI CTCAEバージョン6.0のグレード1以下に回復していること。
14. 登録前7日以内に、妊娠可能な女性は血清または尿妊娠検査が陰性であること。男女被験者は、研究薬投与期間中および最終投与後6ヶ月間、効果的な避妊法（例：経口避妊薬、子宮内避妊具、禁欲、殺精子剤付きバリア避妊）を使用することに同意すること。
15. 良好な遵守性があること。

除外基準：

1. 他の抗DLL3標的抗体療法、他のDLL3指向治療、またはDXdペイロードを含むADC薬による既往治療歴があること。
2. エキサテカンに対するアレルギー反応の既往、または既往のエキサテカン使用後にグレード3以上の消化器毒性が生じた既往、FZ-AD005と構造的に類似したタンパク質成分に対する過敏症の既往、またはFZ-AD005試験薬の添加物に対する過敏症の既往があること。
3. 磁気共鳴画像（MRI）に対する禁忌事項（例：心臓ペースメーカー、除去不能な金属インプラントなど）があること。
4. 過去3年以内に他の悪性腫瘍の既往があること（根治治療が行われた特定の低リスク腫瘍を除く）。

5. 初回投与前の以下の休薬期間要件を満たしていないこと：

   化学療法（ニトロソウレア以外）、低分子標的療法：3週間（21日）以上、または5半減期以上（いずれか長い方）。ニトロソウレア（例：ロムスチン）またはマイトマイシンC：6週間（42日）以上。免疫チェックポイント阻害薬（ICI）、抗体薬（他のADCを含む）：4週間（28日）以上、または5半減期以上（いずれか長い方）。抗血管新生療法（例：ベバシズマブ）：5週間（35日）以上。放射線治療：治療群Bの場合：全脳または照射野放射線治療から12週間以上。緩和的放射線治療（頭蓋内標的病変以外）から2週間以上（注：治療群Aの被験者の場合、今回の登録前の標準的一次放射線治療はこの12週間制限の対象外だが、選定基準に記載の放射線治療完了からの特定の期間要件を満たす必要がある）。

6. 初回投与前4週間以内に生ワクチンの接種を受けたこと。
7. 初回投与前2週間以内に薬物介入を必要とする活動性感染症があること、またはスクリーニングから初回投与までに原因不明の発熱（38°C超）とプロカルシトニン上昇があること（腫瘍関連発熱の被験者は試験責任医師の裁量で登録可能）。
8. 重度の占拠性病変または脳ヘルニアのリスクがあること。具体的には：ベースラインMRIで正中偏位5 mm超、または管理不能な頭蓋内圧亢進/水頭症の徴候があること。または試験責任医師が患者が治療誘発性脳浮腫をいかなる程度でも耐えられないと判断すること。
9. 画像（MRI）/脳脊髄液（CSF）細胞診で確認された頭蓋外転移またはびまん性髄膜播種があること。
10. 適切な介入にもかかわらず繰り返し排液を必要とする管理不能な胸水、心嚢液、または腹水があること。
11. ステロイド治療を必要とした（非感染性）間質性肺疾患（ILD）/肺炎の既往、または現時点でのILD/肺炎、またはスクリーニング時の画像で除外できない疑わしいILD/肺炎があること。

12. 重篤な心血管または脳血管疾患の既往または現病歴があること（以下を含むがこれらに限らない）：

    初回投与前6ヶ月以内の心筋梗塞または不安定狭心症。心機能がNYHA分類グレードII以上のうっ血性心不全。管理不能な高血圧（収縮期血圧160 mmHg超または拡張期血圧100 mmHg超）。ベースラインのQTcFが450 ms超（男性）または470 ms超（女性）。薬物治療を必要とする臨床的に有意な不整脈または伝導ブロック。

13. 他の重篤な全身性疾患（効果的に管理されていない糖尿病を含むがこれに限らない）があること。
14. 治癒不良の創傷、潰瘍、または骨折がある被験者。
15. 初回投与前4週間以内に大手術または重篤な外傷を受けた患者。
16. 初回投与前3ヶ月以内に自家臓器または幹細胞移植を受けたこと、または初回投与前6ヶ月以内に同種臓器（角膜移植を除く）または幹細胞移植を受けたこと。
17. B型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性で、HBV DNAが2000 IU/mL超または10⁴コピー/mL超であること。HBsAg陽性でもDNAが低い場合は、地域の治療ガイドラインに従い抗ウイルス治療を受け、研究期間を通じて抗ウイルス治療を受ける意思があること。C型肝炎抗体陽性で、HCV RNAが研究施設の正常上限を超えていること。
18. 活動性結核、活動性梅毒、免疫不全の既往、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）抗体陽性、またはその他の免疫不全疾患があること。
19. 初回投与前2週間以内または研究期間中に、全身治療として全身性コルチコステロイド（デキサメタゾン5 mg/日超または同等量の類似薬）または他の免疫抑制剤を必要とすること。注：全身吸収が最小限の局所および吸入コルチコステロイドは許可される。生理的補充療法または腫瘍関連症状の治療のためのデキサメタゾン5 mg/日以下（または同等量）のコルチコステロイドは、被験者がベースラインMRIの少なくとも7日前から安定したまたは減少した投与量である場合に許可される。予防（例：造影剤アレルギー）または非自己免疫性疾患の治療（例：接触アレルゲンによる遅延型過敏症）のための短期間（7日以下）のコルチコステロイドは許可される。
20. 精神疾患の明確な既往があること。
21. 向精神薬乱用、アルコール依存症、または薬物依存症の既知の既往があること。
22. 妊娠中または授乳中の女性。
23. 管理不能な痙攣発作（登録前14日以内の発作または抗てんかん薬増量の必要性）。
24. 臨床的に有意な頭蓋内出血（グレード1超の急性/亜急性出血）があること。
25. 試験責任医師が本臨床研究への参加に不適切と判断するその他の状態があること。