Een fase I-studie van FZ-AD005 bij patiënten met hooggradig glioom (HGG)

Inclusiecriteria:

1. Vrijwillig ondertekend geïnformeerd toestemmingsformulier;
2. Leeftijd 18-70 jaar, zowel mannelijk als vrouwelijk;
3. Patiënten moeten in staat zijn tumorweefselmonsters (gearchiveerd tumorweefsel binnen 2 jaar [maximaal 5 jaar] of vers naaldbiopt, indien mogelijk) te leveren voor DLL3-testing, met positieve beoordelingsresultaten;

4. Histopathologisch bevestigd hooggradig glioom, geclassificeerd volgens WHO CNS5 2021-criteria, voldoen aan één van de volgende kenmerken:

   Groep A (Onderhoudsfase na radiotherapie): Diffuus midlijnglioom (DMG), met H3 K27-alteratie door CLIA-gecertificeerd laboratorium; Patiënten moeten zich in de onderhoudsbehandelingsfase bevinden na nieuwe diagnose en voltooiing van standaard eerstelijns radiotherapie; Groep B (Recidiverend of progressief hooggradig glioom): Recidiverend of progressief hooggradig glioom (WHO CNS5 Graad 3-4). Inclusief maar niet beperkt tot: IDH wild-type glioblastoom (GBM), IDH-gemuteerd astrocytoom (Graad 3-4), IDH-gemuteerd oligodendrogioom (Graad 3), etc. (Opmerking: Recidiverende of progressieve DMG-patiënten kunnen tijdens de dosisverhogingsfase in deze groep worden opgenomen);

5. Eerdere behandelingsstatus:

   Groep A (Onderhoudsfase na radiotherapie): Moet standaard radiotherapie hebben voltooid, met inclusie binnen 2-6 weken na voltooiing radiotherapie, en geen definitief bewijs van progressieve ziekte (PD) op post-radiotherapie beeldvorming; Groep B (Recidiverend of progressief hooggradig glioom): Moeten recidiverende of refractaire patiënten zijn die gefaald hebben op standaardbehandeling: moeten ten minste één eerdere lijn standaardbehandeling (inclusief radiotherapie en/of chemotherapie, zoals temozolomide) hebben ontvangen, met beeldvormingsbewijs van PD; voor patiënten met eerdere radiotherapie moet ziekteprogressie >12 weken na radiotherapie optreden, of moet histopathologisch bevestigd zijn als tumorrecidief in plaats van necrose/pseudoprogressie door radiotherapie;

6. Ten minste één meetbare laesie bij baseline (RANO 2.0)
7. Karnofsky Performance Status (KPS) score ≥70 (indien patiënt een iets lagere score heeft uitsluitend door stabiele focale neurologische tekorten maar basis dagelijks leven kan handhaven met ondersteuning, is 60 toegestaan);
8. Indien patiënt corticosteroïden ontvangt voor tumorgerelateerd cerebraal oedeem of neurologische symptomen, moet dosering stabiel of afnemend zijn gedurende ten minste 7 dagen voor baseline MRI, met dosis ≤5 mg/dag dexamethason (of equivalente dosis andere corticosteroïden); indien verhoogde steroïdendosering nodig is tijdens screening om cerebraal oedeem te beheersen door klinische verslechtering, is de patiënt niet in aanmerking komend;
9. Geschatte levensverwachting ≥12 weken;
10. Normale stollingsfunctie, zonder risico op actieve bloeding;
11. Cardiopulmonale functie: Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≥50%; zuurstofsaturatie (SpO2) ≥95% op kamertemperatuur lucht in rust, zonder dyspnoe in rust;

12. Beenmergreserve en orgaanfunctie moeten voldoen aan de volgende vereisten:

    Hematologie: Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥1.5×10⁹/L, trombocyten ≥100×10⁹/L, hemoglobine ≥90 g/L (zonder transfusie, erytropoëtine [EPO], granulocytenkoloniestimulerende factor [G-CSF], of andere medische ondersteunende behandeling binnen 14 dagen voor screening); Stolling: Voor proefpersonen die geen antistollingstherapie ontvangen, protrombinetijd internationaal genormaliseerde ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤1.5×bovengrens normaal (ULN) (Opmerking: Proefpersonen die stabiele antistollingstherapie ontvangen zijn toegestaan indien parameters binnen therapeutisch bereik en geen bloedingrisico); Lever: Totaal serum bilirubine ≤1.5×ULN, aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤2.5×ULN; indien syndroom van Gilbert (ongekoppelde hyperbilirubinemie) bevestigd, totaal bilirubine ≤3.0×ULN; AST en ALT ≤3×ULN; Nier: Serum creatinine (Scr) ≤1.5×ULN, of creatinineklaring (Ccr) ≥50 mL/min (berekend met Cockcroft en Gault formule);

13. Alle acute toxiciteiten van eerdere antitumor therapie of chirurgische ingrepen moeten hersteld zijn tot baseline ernst of NCI CTCAE Versie 6.0 Graad ≤1;
14. Binnen 7 dagen voor inclusie moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd negatieve serum- of urinetest hebben; mannelijke en vrouwelijke proefpersonen moeten akkoord gaan met effectieve anticonceptie (bijv. orale anticonceptiva, spiraaltje, onthouding, of barrière anticonceptie met zaaddodend middel) tijdens studie medicijntoediening en gedurende 6 maanden na laatste dosis;
15. Goede therapietrouw.

Exclusiecriteria:

1. Eerdere behandeling met andere anti-DLL3 gerichte antilichaamtherapieën of andere DLL3-gerichte behandelingen, of ADC-geneesmiddelen met DXd-lading;
2. Geschiedenis van allergische reactie op exatecan of ≥Graad 3 gastro-intestinale toxiciteit na eerder exatecan gebruik, of overgevoeligheid voor eiwitcomponenten structureel vergelijkbaar met FZ-AD005, of overgevoeligheid voor hulpstoffen van het FZ-AD005 onderzoeksgeneesmiddel;
3. Proefpersonen met contra-indicaties voor magnetische resonantie beeldvorming (MRI) (bijv. hartpacemaker, niet-verwijderbare metaalimplantaten, etc.);
4. Geschiedenis van andere maligniteiten binnen afgelopen 3 jaar (behalve specifieke laagrisico tumoren die radicaal behandeld zijn);

5. Niet voldoen aan volgende uitspoelingsperiode vereisten voor eerste dosis:

   Chemotherapie (niet-nitrosourea), kleine molecuul doelgerichte therapie: ≤3 weken (21 dagen) of 5 halfwaardetijden (welke langer is); Nitrosoureas (bijv. lomustine) of mitomycine C: ≤6 weken (42 dagen); Immunologische checkpoint remmers (ICI), antilichaamgeneesmiddelen (inclusief andere ADCs): ≤4 weken (28 dagen) of 5 halfwaardetijden (welke langer is); Anti-angiogenetische therapie (bijv. bevacizumab): ≤5 weken (35 dagen); Radiotherapie: Voor Behandelgroep B: hele hersenen of betrokken-veld radiotherapie ≤12 weken; palliatieve radiotherapie (niet-intracraniale target laesies) ≤2 weken (Opmerking: Voor Behandelgroep A proefpersonen, standaard eerstelijns radiotherapie voorafgaand aan deze inclusie is niet onderworpen aan deze 12-weken restrictie, maar moet voldoen aan specifiek venster vereiste voor tijd sinds radiotherapie voltooiing zoals vermeld in inclusiecriteria);

6. Ontvangst levend vaccin binnen 4 weken voor eerste dosis;
7. Actieve infectie vereist medicamenteuze interventie binnen 2 weken voor eerste dosis, of onverklaarde koorts >38°C met verhoogde procalcitonine resultaten tussen screening en eerste dosis (proefpersonen met tumorgerelateerde koorts kunnen op inschatter's discretie worden opgenomen);
8. Ernstig masseffect of risico op hersenherniatie, gedefinieerd als: baseline MRI toont midlijnverschuiving >5 mm, of tekenen van ongecontroleerde intracraniële hypertensie/hydrocefalus; of inschatter's oordeel dat patiënt geen enkele mate van behandeling-geïnduceerd cerebraal oedeem kan tolereren;
9. Extracraniale metastasen of diffuse leptomeningeale ziekte bevestigd door beeldvorming (MRI)/cerebrospinale vloeistof (CSF) cytologie;
10. Ongecontroleerd pleuravocht, pericardvocht, of ascites vereist herhaalde drainage ondanks adequate interventie;
11. Geschiedenis van (niet-infectieuze) interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis vereist steroïdenbehandeling, of huidige ILD/pneumonitis, of vermoedelijke ILD/pneumonitis die niet uitgesloten kan worden door beeldvorming bij screening;

12. Ernstige cardiovasculaire of cerebrovasculaire ziekte of geschiedenis (inclusief maar niet beperkt tot volgende):

    Myocardinfarct of instabiele angina binnen 6 maanden voor eerste dosis; Congestief hartfalen met hartfunctie ≥Graad II (NYHA-classificatie); Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk >160 mmHg of diastolische bloeddruk >100 mmHg); Baseline QTcF >450 ms (mannelijk) of >470 ms (vrouwelijk); Klinisch significante aritmie of geleidingsblok vereist medicamenteuze behandeling;

13. Andere ernstige systemische ziekten, inclusief maar niet beperkt tot diabetes mellitus niet effectief gecontroleerd;
14. Proefpersonen met slecht genezende wonden, ulcera, of fracturen;
15. Patiënten die grote chirurgie of ernstig trauma ondergingen binnen 4 weken voor eerste dosis;
16. Ontvangst autoloog orgaan of stamceltransplantatie binnen 3 maanden voor eerste dosis, of allogeen orgaan (behalve hoornvliestransplantatie) of stamceltransplantatie binnen 6 maanden voor eerste dosis;
17. Hepatitis B oppervlakte-antigeen (HBsAg) positief met HBV DNA >2000 IU/mL of 10⁴ kopieën/mL. Indien HBsAg positief maar met lage DNA, moet antivirale behandeling ontvangen volgens lokale behandelrichtlijnen en bereid zijn antivirale behandeling te ontvangen gedurende gehele studieperiode; Hepatitis C antilichaam positief met HCV RNA boven bovengrens normaal van studiecentrum;
18. Actieve tuberculose, actieve syfilis, geschiedenis van immunodeficiëntie, positief humaan immunodeficiëntievirus (HIV) antilichaam, of andere immunodeficiëntieziekten;
19. Vereiste voor systemische corticosteroïden (>5 mg/dag dexamethason of equivalente dosis vergelijkbare geneesmiddelen) of andere immunosuppressiva voor systemische behandeling binnen 2 weken voor eerste dosis of tijdens studie; Opmerking: Topicale en geïnhaleerde corticosteroïden met minimale systemische absorptie zijn toegestaan; corticosteroïden ≤5 mg/dag dexamethason (of equivalente dosis) voor fysiologische vervangingstherapie of behandeling van tumorgerelateerde symptomen zijn toegestaan, mits proefpersoon stabiele of afnemende dosering heeft gedurende ten minste 7 dagen voor baseline MRI; kortdurende (≤7 dagen) corticosteroïden voor profylaxe (bijv. contrastallergie) of behandeling van niet-auto-immuun aandoeningen (bijv. vertraagde overgevoeligheid door contactallergenen) zijn toegestaan;
20. Definitieve geschiedenis van psychische ziekte;
21. Bekende geschiedenis van psychoactieve middelenmisbruik, alcoholisme, of drugsverslaving;
22. Zwangere of borstvoedinggevende vrouwen;
23. Ongecontroleerde epileptische aanvallen (aanval binnen 14 dagen voor inclusie of vereiste voor verhoogde antiepileptica dosering);
24. Klinisch significante intracraniële bloeding (>Graad 1 acute/subacute bloeding);
25. Enige andere conditie die inschatter ongeschikt acht voor deelname aan deze klinische studie.