En fase I-studie af FZ-AD005 hos patienter med højgradigt gliom (HGG)

Inklusionskriterier:

1. Frivilligt underskrevet informeret samtykkeerklæring;
2. Alder 18-70 år, både mænd og kvinder;
3. Patienter skal kunne stille tumorvævsprøver til rådighed (arkiveret tumorvæv inden for 2 år [maksimalt 5 år] eller frisk kernenålsbiopsiprøve, hvis muligt) til DLL3-testning, med positive vurderingsresultater;

4. Histopatologisk bekræftet højgradigt gliom, klassificeret efter WHO CNS5 2021-kriterier, der opfylder en af følgende karakteristika:

   Gruppe A (Efter-stråleterapi vedligeholdelsesfase): Diffust midtlinjegliom (DMG), med H3 K27-ændret af CLIA-certificeret laboratorium; Patienter skal være i vedligeholdelsesbehandlingsfasen efter ny diagnose og gennemført standard første-linje stråleterapi; Gruppe B (Recidiverende eller progressivt højgradigt gliom): Recidiverende eller progressivt højgradigt gliom (WHO CNS5 grad 3-4). Inkluderer men ikke begrænset til: IDH wild-type glioblastom (GBM), IDH-mutant astrocytom (grad 3-4), IDH-mutant oligodendrogliom (grad 3), osv. (Bemærk: Recidiverende eller progressive DMG-patienter kan inkluderes i denne gruppe under dosiseskaleringsfasen);

5. Tidligere behandlingsstatus:

   Gruppe A (Efter-stråleterapi vedligeholdelsesfase): Skal have gennemført standard stråleterapi, med inklusion inden for 2-6 uger efter stråleterapiens afslutning, og ingen definitiv evidens for progressiv sygdom (PD) på post-stråleterapi billeddannelse; Gruppe B (Recidiverende eller progressivt højgradigt gliom): Skal være recidiverende eller refraktære patienter, som har fejlet standardbehandling: skal have modtaget mindst én tidligere linje af standardbehandling (inklusive stråleterapi og/eller kemoterapi, såsom temozolomid), med billeddannelsesevidens for PD; for patienter med tidligere stråleterapi skal sygdomsprogression ske >12 uger efter stråleterapi, eller skal være histopatologisk bekræftet som tumorrecidiv snarere end nekrose/pseudoprogression forårsaget af stråleterapi;

6. Mindst én målebar læsion ved baseline (RANO 2.0)
7. Karnofsky Performance Status (KPS) score ≥70 (hvis patienten har en lidt lavere score udelukkende på grund af stabile fokale neurologiske defekter, men kan opretholde basale daglige aktiviteter med støtte, er 60 godkendt);
8. Hvis patienten modtager kortikosteroider for tumorrelateret cerebralødem eller neurologiske symptomer, skal doseringen være stabil eller faldende i mindst 7 dage før baseline MR-scanning, med dosis ≤5 mg/dag dexamethason (eller ækvivalent dosis af andre kortikosteroider); hvis øget steroiddosis er påkrævet under screening for at kontrollere cerebralødem på grund af klinisk forværring, er patienten ikke egnet;
9. Forventet levetid ≥12 uger;
10. Normal koagulationsfunktion, uden risiko for aktiv blødning;
11. Kardiopulmonal funktion: Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥50%; puls oximetri (SpO2) ≥95% på stuetemperatur luft i hvile, uden åndenød i hvile;

12. Knoglemarvreserve og organfunktion skal opfylde følgende krav:

    Hematologi: Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5×10⁹/L, trombocytter ≥100×10⁹/L, hæmoglobin ≥90 g/L (uden transfusion, erythropoietin [EPO], granulocyt koloni-stimulerende faktor [G-CSF], eller anden medicinsk støttebehandling inden for 14 dage før screening); Koagulation: For forsøgspersoner, der ikke modtager antikoagulationsbehandling, prothrombin tid international normaliseret ratio (INR) og aktiveret partial tromboplastin tid (APTT) ≤1,5×øvre normalgrænse (ULN) (Bemærk: Forsøgspersoner, der modtager stabil antikoagulationsbehandling, er tilladt, hvis parametrene er inden for terapeutisk område og ingen blødningsrisiko); Lever: Total serum bilirubin ≤1,5×ULN, aspartat aminotransferase (AST) og alanin aminotransferase (ALT) ≤2,5×ULN; hvis Gilberts syndrom (ukonjugeret hyperbilirubinæmi) er bekræftet, total bilirubin ≤3,0×ULN; AST og ALT ≤3×ULN; Nyre: Serum kreatinin (Scr) ≤1,5×ULN, eller kreatinin clearance (Ccr) ≥50 mL/min (beregnet med Cockcroft og Gault formel);

13. Alle akutte toksiciteter fra tidligere antikraeftbehandling eller kirurgiske procedurer skal være vendt tilbage til baseline alvorlighed eller NCI CTCAE Version 6.0 Grad ≤1;
14. Inden for 7 dage før inklusion skal kvinder i den fertile alder have negativt serum eller urin graviditetstest; mandlige og kvindelige forsøgspersoner skal acceptere at bruge effektiv prævention (f.eks. p-piller, spiral, afholdenhed, eller barriereprævention med spermiedræbende middel) under undersøgelsesmedicinadministration og i 6 måneder efter sidste dosis;
15. God compliance.

Eksklusionskriterier:

1. Tidligere behandling med andre anti-DLL3 målrettede antistofbehandlinger eller andre DLL3-retterede behandlinger, eller ADC-lægemidler indeholdende DXd-payload;
2. Historie med allergisk reaktion over for exatecan eller ≥Grad 3 gastrointestinal toksicitet efter tidligere exatecan-brug, eller overfølsomhed over for proteinkomponenter strukturelt lignende FZ-AD005, eller overfølsomhed over for hjælpestoffer i FZ-AD005 undersøgelsesmedicinen;
3. Forsøgspersoner med kontraindikationer mod magnetisk resonans scanning (MR-scanning) (f.eks. hjertestimulator, ikke-fjernelige metalimplantater, osv.);
4. Historie med andre maligniteter inden for de sidste 3 år (undtagen specifikke lavrisiko-tumorer, der er blevet radikalt behandlet);

5. Ikke opfylder følgende udvaskningsperiodekrav før første dosis:

   Kemoterapi (ikke-nitrosourea), småmolekyle målrettet behandling: ≤3 uger (21 dage) eller 5 halveringstider (afhængig af hvad der er længst); Nitrosoureaer (f.eks. lomustin) eller mitomycin C: ≤6 uger (42 dage); Immun checkpoint-hæmmere (ICI), antistof-lægemidler (inklusive andre ADC'er): ≤4 uger (28 dage) eller 5 halveringstider (afhængig af hvad der er længst); Anti-angiogen behandling (f.eks. bevacizumab): ≤5 uger (35 dage); Stråleterapi: For Behandlingsgruppe B: hjerne eller involveret-felt stråleterapi ≤12 uger; palliativ stråleterapi (ikke-intrakranielle mål-læsioner) ≤2 uger (Bemærk: For Behandlingsgruppe A forsøgspersoner er standard første-linje stråleterapi før denne inklusion ikke underlagt denne 12-ugers begrænsning, men skal opfylde det specifikke vindueskrav for tid siden stråleterapiafslutning som angivet i inklusionskriterierne);

6. Modtagelse af levende vaccine inden for 4 uger før første dosis;
7. Aktiv infektion, der kræver medicinsk intervention inden for 2 uger før første dosis, eller uforklarlig feber >38°C med forhøjet procalcitonin resultat mellem screening og første dosis (forsøgspersoner med tumorrelateret feber kan inkluderes efter forsøgslederens skøn);
8. Alvorlig masseeffekt eller risiko for cerebral herniation, defineret som: baseline MR-scanning viser midtlinjeforskydning >5 mm, eller tegn på ukontrolleret intrakraniel hypertension/hydrocephalus; eller forsøgslederens vurdering, at patienten ikke kan tolerere nogen grad af behandlingsinduceret cerebralødem;
9. Ekstrakranielle metastaser eller diffus leptomeningeal sygdom bekræftet af billeddannelse (MR-scanning)/cerebrospinalvæske (CSF) cytologi;
10. Ukontrolleret pleural effusion, pericardial effusion, eller ascites, der kræver gentagen dræning tro passende intervention;
11. Historie med (ikke-infektiøs) interstitiel lungesygdom (ILD)/pneumonitis, der krævede steroidbehandling, eller nuværende ILD/pneumonitis, eller mistænkt ILD/pneumonitis, der ikke kan udelukkes ved billeddannelse ved screening;

12. Alvorlig kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sygdom eller historie (inkluderer men ikke begrænset til følgende):

    Myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder før første dosis; Kongestiv hjertesvigt med hjertfunktion ≥Grad II (NYHA klassifikation); Ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk >160 mmHg eller diastolisk blodtryk >100 mmHg); Baseline QTcF >450 ms (mand) eller >470 ms (kvinde); Klinisk signifikant arytmi eller ledningsblok, der kræver medicinsk behandling;

13. Andre alvorlige systemiske sygdomme, inkluderer men ikke begrænset til diabetes mellitus ikke effektivt kontrolleret;
14. Forsøgspersoner med dårligt helet sår, ulcerationer, eller frakturer;
15. Patienter, der gennemgik større kirurgi eller alvorligt trauma inden for 4 uger før første dosis;
16. Modtagelse af autolog organtransplantation eller stamcelletransplantation inden for 3 måneder før første dosis, eller allogen organ (undtagen hornhindetransplantation) eller stamcelletransplantation inden for 6 måneder før første dosis;
17. Hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) positiv med HBV DNA >2000 IU/mL eller 10⁴ kopier/mL. Hvis HBsAg positiv men med lavt DNA, skal modtage antiviral behandling efter lokale behandlingsretningslinjer og være villig til at modtage antiviral behandling gennem hele undersøgelsesperioden; Hepatitis C antistof positiv med HCV RNA over den øvre normalgrænse for undersøgelsescentret;
18. Aktiv tuberkulose, aktiv syfilis, historie med immundefekt, positivt humant immundefekt virus (HIV) antistof, eller andre immundefektsyger;
19. Behov for systemiske kortikosteroider (>5 mg/dag dexamethason eller ækvivalent dosis af lignende lægemidler) eller andre immunsuppressanter til systemisk behandling inden for 2 uger før første dosis eller under undersøgelsen; Bemærk: Topikale og inhalerede kortikosteroider med minimal systemisk absorption er tilladt; kortikosteroider ≤5 mg/dag dexamethason (eller ækvivalent dosis) til fysiologisk erstatningsterapi eller behandling af tumorrelaterede symptomer er tilladt, forudsat at forsøgspersonen har stabil eller faldende dosis i mindst 7 dage før baseline MR-scanning; kortvarige (≤7 dage) kortikosteroider til profylakse (f.eks. kontrastmiddelallergi) eller behandling af ikke-autoimmune tilstande (f.eks. forsinket overfølsomhed forårsaget af kontaktallergener) er tilladt;
20. Kendt historie med psykisk sygdom;
21. Kendt historie med psykoaktivt stofmisbrug, alkoholisme, eller stofafhængighed;
22. Gravide eller ammende kvinder;
23. Ukontrollerede kramper (krampeanfald inden for 14 dage før inklusion eller behov for øget antiepileptisk medicindosis);
24. Klinisk signifikant intrakraniel blødning (>Grad 1 akut/subakut blødning);
25. Enhver anden tilstand, som forsøgslederen vurderer uegnet til deltagelse i denne kliniske undersøgelse.