En fase I-studie av FZ-AD005 hos pasienter med høygradig gliom (HGG)

Inklusjonskriterier:

1. Frivillig signert informert samtykkeerklæring;
2. Alder 18–70 år, både menn og kvinner;
3. Pasienter må kunne gi vevsprøver fra svulst (arkivert svulstvev innen 2 år [maksimum 5 år] eller frisk kjernebiopsiprøve, hvis mulig) for DLL3-testing, med positive resultater;

4. Histopatologisk bekreftet høggrads gliom, klassifisert etter WHO CNS5 2021-kriterier, som oppfyller én av følgende egenskaper:

   Gruppe A (Vedlikeholdsfase etter strålebehandling): Diffust midtlinjegliom (DMG), med H3 K27-alterasjon bekreftet av CLIA-sertifisert laboratorium; Pasienter må være i vedlikeholdsbehandlingsfasen etter ny diagnose og fullført standard førstelinje-strålebehandling; Gruppe B (Resistent eller progressivt høggrads gliom): Resistent eller progressivt høggrads gliom (WHO CNS5 grad 3–4). Inkluderer, men ikke begrenset til: IDH villtype glioblastom (GBM), IDH-mutant astrocytom (grad 3–4), IDH-mutant oligodendrogliom (grad 3), osv. (Merk: Resistent eller progressiv DMG-pasienter kan inkluderes i denne gruppen under doseøkningsfasen);

5. Tidligere behandlingsstatus:

   Gruppe A (Vedlikeholdsfase etter strålebehandling): Må ha fullført standard strålebehandling, med inkludering innen 2–6 uker etter strålebehandlingsfullføring, og ingen definitivt bevis på progressiv sykdom (PD) på bildediagnostikk etter strålebehandling; Gruppe B (Resistent eller progressivt høggrads gliom): Må være resistente eller refraktære pasienter som har mislyktes med standardbehandling: må ha mottatt minst én tidligere linje med standardbehandling (inkludert strålebehandling og/eller kjemoterapi, som temozolomid), med bildediagnostisk bevis på PD; for pasienter med tidligere strålebehandling, må sykdomsprogresjon oppstå >12 uker etter strålebehandling, eller må være histopatologisk bekreftet som svulstrekurrens snarere enn nekrose/pseudoprogresjon forårsaket av strålebehandling;

6. Minst én målebar lesjon ved baseline (RANO 2.0)
7. Karnofsky Performance Status (KPS)-skår ≥70 (hvis pasienten har litt lavere skår utelukkende på grunn av stabile fokale nevrologiske defekter, men kan opprettholde grunnleggende dagligliv med støtte, er 60 godkjent);
8. Hvis pasienten mottar kortikosteroider for svulstrelatert hjerneødem eller nevrologiske symptomer, må dosen være stabil eller synkende i minst 7 dager før baseline MR, med dose ≤5 mg/dag deksametason (eller ekvivalent dose av andre kortikosteroider); hvis økt steroiddose kreves under screening for å kontrollere hjerneødem på grunn av klinisk forverring, er pasienten ikke kvalifisert;
9. Estimert leveforventning ≥12 uker;
10. Normal koagulasjonsfunksjon, uten risiko for aktiv blødning;
11. Kardiopulmonal funksjon: Venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥50%; pulsoksymetri (SpO2) ≥95% på romluft i hvile, uten dyspné i hvile;

12. Beinmargsreserve og organfunksjon må oppfylle følgende krav:

    Hematologi: Absolutt nøytrofilantall (ANC) ≥1,5×10⁹/L, trombocytter ≥100×10⁹/L, hemoglobin ≥90 g/L (uten transfusjon, erytropoietin [EPO], granulocytkolonistimulerende faktor [G-CSF], eller annen medisinsk støttebehandling innen 14 dager før screening); Koagulasjon: For forsøkspersoner som ikke mottar antikoagulasjonsbehandling, protrombin tid internasjonal normalisert ratio (INR) og aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤1,5×øvre normalgrense (ULN) (Merk: Forsøkspersoner som mottar stabil antikoagulasjonsbehandling er tillatt hvis parametrene er innenfor terapeutisk område og uten blødningsrisiko); Lever: Totalt serum-bilirubin ≤1,5×ULN, aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5×ULN; hvis Gilberts syndrom (ukonjugert hyperbilirubinemi) er bekreftet, totalt bilirubin ≤3,0×ULN; AST og ALT ≤3×ULN; Nyre: Serum-kreatinin (Scr) ≤1,5×ULN, eller kreatininklarering (Ccr) ≥50 mL/min (beregnet med Cockcroft og Gault-formelen);

13. Alle akutte toksisiteter fra tidligere antikreftbehandling eller kirurgiske prosedyrer må ha normalisert til baseline-alvorlighetsgrad eller NCI CTCAE versjon 6.0 grad ≤1;
14. Innen 7 dager før inkludering, må kvinner i fruktbar alder ha negativt serum- eller urinsvangerskapstest; mannlige og kvinnelige forsøkspersoner må samtykke til å bruke effektiv prevensjon (f.eks. orale prevensjonsmidler, spiral, avholdenhet, eller barrieremidler med spermiedrepende middel) under studiemedisinadministrasjon og i 6 måneder etter siste dose;
15. God compliance.

Eksklusjonskriterier:

1. Tidligere behandling med andre anti-DLL3-retningslinje antistoffterapier eller andre DLL3-retningslinje behandlinger, eller ADC-medisiner som inneholder DXd-last;
2. Historie med allergisk reaksjon mot eksatekan eller ≥grad 3 gastrointestinal toksisitet etter tidligere eksatekanbruk, eller overfølsomhet mot protein komponenter strukturelt like FZ-AD005, eller overfølsomhet mot hjelpestoffer i FZ-AD005-forsøksmedisinen;
3. Forsøkspersoner med noen kontraindikasjoner mot magnetresonanstomografi (MR) (f.eks. hjertepacemaker, ikke-fjernbare metallimplantater, osv.);
4. Historie med andre maligniteter innen de siste 3 årene (unntatt spesifikke lavrisikosvulster som har blitt radikalt behandlet);

5. Ikke oppfylle følgende utvaskingsperiodekrav før første dose:

   Kjemoterapi (ikke nitrosourea), småmolekyl målrettet terapi: ≥3 uker (21 dager) eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst); Nitrosoureaer (f.eks. lomustin) eller mitomycin C: ≥6 uker (42 dager); Immunsjekkpunktshemmere (ICI), antistoffmedisiner (inkludert andre ADCer): ≥4 uker (28 dager) eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst); Anti-angiogen terapi (f.eks. bevacizumab): ≥5 uker (35 dager); Strålebehandling: For behandlingsgruppe B: hele hjernen eller involvert felt-strålebehandling ≥12 uker; palliativ strålebehandling (ikke-intrakranielle mållesjoner) ≥2 uker (Merk: For behandlingsgruppe A forsøkspersoner, standard førstelinje-strålebehandling før denne inkluderingen er ikke underlagt denne 12-ukers begrensningen, men må oppfylle det spesifikke vinduet for tid siden strålebehandlingsfullføring som angitt i inklusjonskriteriene);

6. Mottatt levende vaksine innen 4 uker før første dose;
7. Aktiv infeksjon som krever medikamentell intervensjon innen 2 uker før første dose, eller uforklarlig feber >38°C med forhøyede prokalsitoninresultater mellom screening og første dose (forsøkspersoner med svulstrelatert feber kan inkluderes etter forskerens skjønn);
8. Alvorlig masseffekt eller risiko for hjerneherniasjon, definert som: baseline MR viser midtlinjeforskyvning >5 mm, eller tegn på ukontrollert intrakranielt hypertensjon/hydrocephalus; eller forskerens vurdering at pasienten ikke kan tolerere noen grad av behandlingsindusert hjerneødem;
9. Ekstrakranielle metastaser eller diffus leptomeningeal sykdom bekreftet av bildediagnostikk (MR)/cerebrospinalvæske (CSF) cytologi;
10. Ukontrollert pleural væske, perikardial væske, eller ascites som krever gjentatt drenasjon til tross for passende intervensjon;
11. Historie med (ikke-infeksiøs) interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt som krever steroidbehandling, eller pågående ILD/pneumonitt, eller mistenkt ILD/pneumonitt som ikke kan utelukkes av bildediagnostikk ved screening;

12. Alvorlig kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sykdom eller historie (inkludert, men ikke begrenset til følgende):

    Myokardieinfarkt eller ustabil angina innen 6 måneder før første dose; Kongestiv hjertesvikt med hjertefunksjon ≥grad II (NYHA-klassifisering); Ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk >160 mmHg eller diastolisk blodtrykk >100 mmHg); Baseline QTcF >450 ms (mann) eller >470 ms (kvinne); Klinisk signifikant arytmi eller ledningsblokk som krever medikamentell behandling;

13. Andre alvorlige systemiske sykdommer, inkludert, men ikke begrenset til diabetes mellitus som ikke er effektivt kontrollert;
14. Forsøkspersoner med dårlig helende sår, sår, eller brudd;
15. Pasienter som gjennomgikk større kirurgi eller alvorlig traume innen 4 uker før første dose;
16. Mottatt autolog organ- eller stamcelletransplantasjon innen 3 måneder før første dose, eller allogen organ (unntatt hornhinne transplantasjon) eller stamcelletransplantasjon innen 6 måneder før første dose;
17. Hepatitt B overflateantigen (HBsAg) positiv med HBV DNA >2000 IU/mL eller 10⁴ kopier/mL. Hvis HBsAg positiv, men med lav DNA, bør motta antiviral behandling i henhold til lokale behandlingsretningslinjer og være villig til å motta antiviral behandling gjennom hele studieperioden; Hepatitt C-antistoff positiv med HCV RNA over studiecentrets øvre normalgrense;
18. Aktiv tuberkulose, aktiv syfilis, historie med immunsvikt, positivt humant immunsviktvirus (HIV)-antistoff, eller andre immunsviktsykdommer;
19. Behov for systemiske kortikosteroider (>5 mg/dag deksametason eller ekvivalent dose av lignende medisiner) eller andre immunsuppressanter for systemisk behandling innen 2 uker før første dose eller under studien; Merk: Topikale og inhalerte kortikosteroider med minimal systemisk absorpsjon er tillatt; kortikosteroider ≤5 mg/dag deksametason (eller ekvivalent dose) for fysiologisk erstatningsterapi eller behandling av svulstrelaterte symptomer er tillatt, forutsatt at forsøkspersonen har stabil eller synkende dose i minst 7 dager før baseline MR; kortvarige (≤7 dager) kortikosteroider for profylakse (f.eks. kontrastallergi) eller behandling av ikke-autoimmune tilstander (f.eks. forsinket overfølsomhet på grunn av kontaktallergener) er tillatt;
20. Definitiv historie med psykisk sykdom;
21. Kjent historie med misbruk av psykoaktive stoffer, alkoholisme, eller narkotikaavhengighet;
22. Gravide eller ammende kvinner;
23. Ukontrollerte anfall (anfall innen 14 dager før inkludering eller behov for økt antiepileptika dose);
24. Klinisk signifikant intrakraniell blødning (>grad 1 akutt/subakutt blødning);
25. Enhver annen tilstand som forskeren anser som upassende for deltakelse i denne kliniske studien.