Une étude de phase I du FZ-AD005 chez des patients atteints de gliome de haut grade (HGG)

Critères d'inclusion :

1. Avoir signé volontairement le formulaire de consentement éclairé ;
2. Âge de 18 à 70 ans, hommes et femmes ;
3. Les patients doivent pouvoir fournir des échantillons de tissu tumoral (tissu tumoral archivé dans les 2 ans [maximum 5 ans] ou spécimen de biopsie par aiguille frais, si possible) pour le test DLL3, avec des résultats d'évaluation positifs ;

4. Gliome de haut grade confirmé histopathologiquement, classé selon les critères WHO CNS5 2021, répondant à l'une des caractéristiques suivantes :

   Groupe A (Phase de maintenance post-radiothérapie) : Gliome diffus de la ligne médiane (DMG), avec altération H3 K27 par un laboratoire certifié CLIA ; Les patients doivent être dans la phase de traitement de maintenance suite à un nouveau diagnostic et à l'achèvement de la radiothérapie standard de première ligne ; Groupe B (Gliome de haut grade récurrent ou progressif) : Gliome de haut grade récurrent ou progressif (WHO CNS5 Grade 3-4). Incluant mais non limité à : glioblastome IDH sauvage (GBM), astrocytome IDH muté (Grade 3-4), oligodendrogliome IDH muté (Grade 3), etc. (Note : Les patients DMG récurrents ou progressifs peuvent être inclus dans ce groupe pendant la phase d'escalade de dose) ;

5. Statut du traitement antérieur :

   Groupe A (Phase de maintenance post-radiothérapie) : Doit avoir terminé la radiothérapie standard, avec inclusion dans les 2 à 6 semaines après l'achèvement de la radiothérapie, et aucune preuve définitive de maladie progressive (PD) sur l'imagerie post-radiothérapie ; Groupe B (Gliome de haut grade récurrent ou progressif) : Doit être des patients récurrents ou réfractaires ayant échoué au traitement standard : doit avoir reçu au moins une ligne de traitement standard antérieure (incluant radiothérapie et/ou chimiothérapie, telle que témozolomide), avec une preuve d'imagerie de PD ; pour les patients ayant eu une radiothérapie antérieure, la progression de la maladie doit survenir >12 semaines après la radiothérapie, ou doit être confirmée histopathologiquement comme récidive tumorale plutôt que nécrose/pseudoprogression par radiothérapie ;

6. Au moins une lésion mesurable à la ligne de base (RANO 2.0) ;
7. Score de performance de Karnofsky (KPS) ≥70 (si le patient a un score légèrement inférieur uniquement dû à des déficits neurologiques focaux stables mais peut maintenir les activités de base de la vie quotidienne avec soutien, 60 est accepté) ;
8. Si le patient reçoit des corticostéroïdes pour un œdème cérébral lié à la tumeur ou des symptômes neurologiques, la posologie doit être stable ou en diminution pendant au moins 7 jours avant l'IRM de base, avec une dose ≤5 mg/jour de dexaméthasone (ou dose équivalente d'autres corticostéroïdes) ; si une augmentation de la dose de stéroïdes est nécessaire pendant le dépistage pour contrôler l'œdème cérébral dû à une détérioration clinique, le patient n'est pas éligible ;
9. Espérance de vie estimée ≥12 semaines ;
10. Fonction de coagulation normale, sans risque de saignement actif ;
11. Fonction cardiorespiratoire : Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥50% ; saturation en oxygène pulsée (SpO2) ≥95% à l'air ambiant au repos, sans dyspnée au repos ;

12. La réserve médullaire et la fonction des organes doivent répondre aux exigences suivantes :

    Hématologie : Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥1,5×10⁹/L, plaquettes ≥100×10⁹/L, hémoglobine ≥90 g/L (sans transfusion, érythropoïétine [EPO], facteur de stimulation des colonies de granulocytes [G-CSF], ou autre traitement de soutien médical dans les 14 jours avant le dépistage) ; Coagulation : Pour les sujets ne recevant pas d'anticoagulothérapie, rapport international normalisé (INR) du temps de prothrombine et temps de céphaline activé (TCA) ≤1,5×limite supérieure de la normale (LSN) (Note : Les sujets recevant une anticoagulothérapie stable sont autorisés si les paramètres sont dans la plage thérapeutique et sans risque de saignement) ; Foie : Bilirubine sérique totale ≤1,5×LSN, aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤2,5×LSN ; si un syndrome de Gilbert (hyperbilirubinémie non conjuguée) est confirmé, bilirubine totale ≤3,0×LSN ; AST et ALT ≤3×LSN ; Rein : Créatinine sérique (Scr) ≤1,5×LSN, ou clairance de la créatinine (Ccr) ≥50 mL/min (calculée par la formule de Cockcroft et Gault) ;

13. Toutes les toxicités aiguës des traitements antitumoraux ou interventions chirurgicales antérieures doivent être résolues à la sévérité de base ou au Grade ≤1 selon le NCI CTCAE Version 6.0 ;
14. Dans les 7 jours avant l'inclusion, les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif ; les sujets masculins et féminins doivent accepter d'utiliser une contraception efficace (ex. : contraceptifs oraux, dispositif intra-utérin, abstinence, ou contraception barrière avec spermicide) pendant l'administration du médicament à l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose ;
15. Bonne observance.

Critères d'exclusion :

1. Traitement antérieur avec d'autres thérapies anticorps ciblant DLL3 ou autres traitements dirigés contre DLL3, ou médicaments ADC contenant une charge utile DXd ;
2. Antécédent de réaction allergique à l'exatécan ou toxicité gastro-intestinale ≥Grade 3 suite à une utilisation antérieure d'exatécan, ou hypersensibilité aux composants protéiques structurellement similaires au FZ-AD005, ou hypersensibilité aux excipients du médicament expérimental FZ-AD005 ;
3. Sujets présentant des contre-indications à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) (ex. : stimulateur cardiaque, implants métalliques non amovibles, etc.) ;
4. Antécédent d'autres tumeurs malignes dans les 3 dernières années (sauf tumeurs spécifiques à faible risque ayant été traitées radicalement) ;

5. Non-respect des exigences suivantes de période de sevrage avant la première dose :

   Chimiothérapie (non nitrosourée), thérapie ciblée à petites molécules : ≥3 semaines (21 jours) ou 5 demi-vies (la plus longue) ; Nitrosourées (ex. : lomustine) ou mitomycine C : ≥6 semaines (42 jours) ; Inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI), médicaments anticorps (incluant d'autres ADC) : ≥4 semaines (28 jours) ou 5 demi-vies (la plus longue) ; Thérapie anti-angiogénique (ex. : bévacizumab) : ≥5 semaines (35 jours) ; Radiothérapie : Pour le Groupe de traitement B : radiothérapie de l'ensemble du cerveau ou du champ impliqué ≥12 semaines ; radiothérapie palliative (lésions cibles non intracrâniennes) ≥2 semaines (Note : Pour les sujets du Groupe de traitement A, la radiothérapie standard de première ligne avant cette inclusion n'est pas soumise à cette restriction de 12 semaines, mais doit respecter l'exigence spécifique de fenêtre temporelle depuis l'achèvement de la radiothérapie indiquée dans les critères d'inclusion) ;

6. Administration d'un vaccin vivant dans les 4 semaines avant la première dose ;
7. Infection active nécessitant une intervention médicamenteuse dans les 2 semaines avant la première dose, ou fièvre inexpliquée >38°C avec résultats de procalcitonine élevés entre le dépistage et la première dose (les sujets avec fièvre liée à la tumeur peuvent être inclus à la discrétion de l'investigateur) ;
8. Effet de masse sévère ou risque d'engagement cérébral, défini comme : IRM de base montrant un déplacement de la ligne médiane >5 mm, ou signes d'hypertension intracrânienne/hydrocéphalie non contrôlée ; ou jugement de l'investigateur que le patient ne peut tolérer aucun degré d'œdème cérébral induit par le traitement ;
9. Métastases extracrâniennes ou maladie leptoméningée diffuse confirmées par imagerie (IRM)/cytologie du liquide céphalorachidien (LCR) ;
10. Épanchement pleural, péricardique ou ascite non contrôlé nécessitant des drainages répétés malgré une intervention appropriée ;
11. Antécédent de maladie pulmonaire interstitielle (ILD)/pneumopathie (non infectieuse) nécessitant un traitement par stéroïdes, ou ILD/pneumopathie actuelle, ou suspicion d'ILD/pneumopathie ne pouvant être exclue par imagerie au dépistage ;

12. Maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire grave ou antécédent (incluant mais non limité à) :

    Infarctus du myocarde ou angor instable dans les 6 mois avant la première dose ; Insuffisance cardiaque congestive avec fonction cardiaque ≥Grade II (classification NYHA) ; Hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique >160 mmHg ou diastolique >100 mmHg) ; QTcF de base >450 ms (homme) ou >470 ms (femme) ; Arythmie ou bloc de conduction cliniquement significatif nécessitant un traitement médicamenteux ;

13. Autres maladies systémiques graves, incluant mais non limité au diabète sucré non efficacement contrôlé ;
14. Sujets avec plaies, ulcères ou fractures à cicatrisation difficile ;
15. Patients ayant subi une chirurgie majeure ou un traumatisme grave dans les 4 semaines avant la première dose ;
16. Transplantation d'organe ou de cellules souches autologue dans les 3 mois avant la première dose, ou transplantation d'organe (sauf cornée) ou de cellules souches allogénique dans les 6 mois avant la première dose ;
17. Antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) positif avec ADN du VHB >2000 UI/mL ou 10⁴ copies/mL. Si HBsAg positif mais avec ADN faible, doit recevoir un traitement antiviral selon les directives de traitement locales et être disposé à recevoir un traitement antiviral pendant toute la durée de l'étude ; Anticorps de l'hépatite C positif avec ARN du VHC au-dessus de la limite supérieure de la normale du centre d'étude ;
18. Tuberculose active, syphilis active, antécédent d'immunodéficience, anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) positif, ou autres maladies immunodéficientes ;
19. Nécessité d'un traitement systémique par corticostéroïdes (>5 mg/jour de dexaméthasone ou dose équivalente de médicaments similaires) ou autres immunosuppresseurs dans les 2 semaines avant la première dose ou pendant l'étude ; Note : Les corticostéroïdes topiques et inhalés avec absorption systémique minimale sont autorisés ; les corticostéroïdes ≤5 mg/jour de dexaméthasone (ou dose équivalente) pour un traitement de substitution physiologique ou le traitement de symptômes liés à la tumeur sont autorisés, à condition que le sujet ait une posologie stable ou en diminution pendant au moins 7 jours avant l'IRM de base ; les corticostéroïdes à court terme (≤7 jours) pour prophylaxie (ex. : allergie au contraste) ou traitement de conditions non auto-immunes (ex. : hypersensibilité retardée due à des allergènes de contact) sont autorisés ;
20. Antécédent avéré de maladie mentale ;
21. Antécédent connu d'abus de substances psychoactives, d'alcoolisme ou de toxicomanie ;
22. Femmes enceintes ou allaitantes ;
23. Crises non contrôlées (crise dans les 14 jours avant l'inclusion ou nécessité d'augmenter la posologie des médicaments antiépileptiques) ;
24. Hémorragie intracrânienne cliniquement significative (hémorragie aiguë/subaiguë >Grade 1) ;
25. Toute autre condition que l'investigateur considère comme inappropriée pour la participation à cette étude clinique.