고등급 신경교종(HGG) 환자를 대상으로 한 FZ-AD005의 1상 임상시험

포함 기준:

1. 자발적으로 서명한 동의서;
2. 만 18-70세의 남성 및 여성;
3. 환자는 DLL3 검사를 위해 종양 조직 샘플(가능한 경우 2년 이내[최대 5년]의 보관된 종양 조직 또는 신선한 코어 바늘 생검 표본)을 제공할 수 있어야 하며, 양성 평가 결과를 가져야 함;

4. WHO CNS5 2021 기준에 따라 분류된 조직병리학적으로 확인된 고등급 신경교종으로, 다음 특성 중 하나를 충족해야 함:

   그룹 A (방사선 치료 후 유지 단계): 확산성 중선 신경교종(DMG), CLIA 인증 실험실에서 확인된 H3 K27 변이; 환자는 신규 진단 및 표준 일차 방사선 치료 완료 후 유지 치료 단계에 있어야 함; 그룹 B (재발성 또는 진행성 고등급 신경교종): 재발성 또는 진행성 고등급 신경교종(WHO CNS5 등급 3-4). 포함되나 이에 국한되지 않음: IDH 야생형 교모세포종(GBM), IDH 변이 성상세포종(등급 3-4), IDH 변이 희소돌기아교세포종(등급 3) 등. (참고: 재발성 또는 진행성 DMG 환자는 용량 증량 단계 동안 이 그룹에 등록될 수 있음);

5. 이전 치료 상태:

   그룹 A (방사선 치료 후 유지 단계): 표준 방사선 치료를 완료해야 하며, 방사선 치료 완료 후 2-6주 이내에 등록되어야 하며, 방사선 치료 후 영상에서 진행성 질환(PD)의 명확한 증거가 없어야 함; 그룹 B (재발성 또는 진행성 고등급 신경교종): 표준 치료에 실패한 재발성 또는 난치성 환자여야 함: 적어도 한 차례의 이전 표준 치료(방사선 치료 및/또는 화학요법, 예: 테모졸로마이드 포함)를 받았어야 하며, 영상적 PD 증거가 있어야 함; 이전 방사선 치료를 받은 환자의 경우, 질병 진행은 방사선 치료 후 >12주 후에 발생해야 하거나, 방사선 치료에 의한 괴사/가성 진행이 아닌 종양 재발로 조직병리학적으로 확인되어야 함;

6. 기준선에서 측정 가능한 병변 최소 1개(RANO 2.0)
7. 카르노프스키 수행 상태(KPS) 점수 ≥70 (환자가 안정된 국소 신경학적 결손으로 인해 점수가 약간 낮지만 지원을 통해 기본 일상 생활을 유지할 수 있는 경우, 60점 허용);
8. 종양 관련 뇌부종 또는 신경학적 증상으로 인해 코르티코스테로이드를 투여받는 환자의 경우, 기준선 MRI 최소 7일 전부터 용량이 안정적이거나 감소해야 하며, 용량은 ≤5 mg/일 덱사메타손(또는 다른 코르티코스테로이드의 동등 용량)이어야 함; 임상적 악화로 인한 뇌부종 조절을 위해 스크리닝 중 스테로이드 용량 증가가 필요한 경우, 환자는 부적격;
9. 예상 생존 기간 ≥12주;
10. 정상적인 응고 기능, 활동성 출혈 위험 없음;
11. 심폐 기능: 좌심실 박출률(LVEF) ≥50%; 안정 시 실내 공기 중 맥박 산소 포화도(SpO2) ≥95%, 안정 시 호흡곤란 없음;

12. 골수 예비력 및 장기 기능이 다음 요구사항을 충족해야 함:

    혈액학: 절대 호중구 수(ANC) ≥1.5×10⁹/L, 혈소판 ≥100×10⁹/L, 헤모글로빈 ≥90 g/L (스크리닝 14일 이내 수혈, 에리스로포이에틴[EPO], 과립구 콜로니 자극 인자[G-CSF] 또는 기타 의학적 지원 치료 없이); 응고: 항응고 치료를 받지 않는 대상자의 경우, 프로트롬빈 시간 국제 표준화 비율(INR) 및 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT) ≤1.5×상한 정상치(ULN) (참고: 치료 범위 내에서 매개변수가 있고 출혈 위험이 없는 경우 안정적인 항응고 치료를 받는 대상자 허용); 간: 총 혈청 빌리루빈 ≤1.5×ULN, 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 및 알라닌 아미노전이효소(ALT) ≤2.5×ULN; 길버트 증후군(비접합 고빌리루빈혈증)이 확인된 경우, 총 빌리루빈 ≤3.0×ULN; AST 및 ALT ≤3×ULN; 신장: 혈청 크레아티닌(Scr) ≤1.5×ULN, 또는 크레아티닌 청소율(Ccr) ≥50 mL/min (Cockcroft 및 Gault 공식으로 계산);

13. 이전 항종양 치료 또는 수술 절차로 인한 모든 급성 독성은 기준선 심각도 또는 NCI CTCAE 버전 6.0 등급 ≤1로 회복되어야 함;
14. 등록 7일 이내, 가임기 여성은 음성 혈청 또는 소변 임신 검사 결과를 가져야 함; 남성 및 여성 대상자는 연구 약물 투여 기간 및 마지막 투여 후 6개월 동안 효과적인 피임법(예: 경구 피임약, 자궁내 장치, 금욕, 또는 정자살충제를 사용한 장벽 피임)을 사용하는 데 동의해야 함;
15. 준수도 양호.

제외 기준:

1. 다른 항-DLL3 표적 항체 치료 또는 기타 DLL3 지향 치료, 또는 DXd 페이로드를 포함한 ADC 약물에 대한 이전 치료;
2. 엑사테칸에 대한 알레르기 반응 병력 또는 이전 엑사테칸 사용 후 ≥등급 3 위장독성, 또는 FZ-AD005와 구조적으로 유사한 단백질 성분에 대한 과민반응, 또는 FZ-AD005 연구용 약물의 첨가제에 대한 과민반응;
3. 자기공명영상(MRI)에 대한 금기증이 있는 대상자(예: 심장 박동기, 제거 불가능한 금속 임플란트 등);
4. 과거 3년 이내 다른 악성 종양 병력(근치적 치료를 받은 특정 저위험 종양 제외);

5. 첫 투여 전 다음 휴약 기간 요구사항을 충족하지 못함:

   화학요법(비니트로소우레아), 소분자 표적 치료: ≥3주(21일) 또는 5 반감기(더 긴 쪽); 니트로소우레아(예: 로무스틴) 또는 미토마이신 C: ≥6주(42일); 면역 관문 억제제(ICI), 항체 약물(다른 ADC 포함): ≥4주(28일) 또는 5 반감기(더 긴 쪽); 항혈관생성 치료(예: 베바시주맙): ≥5주(35일); 방사선 치료: 치료 그룹 B의 경우: 전뇌 또는 관련 부위 방사선 치료 ≥12주; 완화 방사선 치료(비두개내 표적 병변) ≥2주 (참고: 치료 그룹 A 대상자의 경우, 이번 등록 전 표준 일차 방사선 치료는 이 12주 제한을 적용받지 않지만, 포함 기준에 명시된 방사선 치료 완료 후 시간에 대한 특정 기간 요구사항을 충족해야 함);

6. 첫 투여 4주 이내 생백신 접종;
7. 첫 투여 2주 이내 약물 개입이 필요한 활동성 감염, 또는 스크리닝부터 첫 투여 사이 설명되지 않은 발열 >38°C 및 프로칼시토닐 결과 상승(종양 관련 발염이 있는 대상자는 연구자의 판단에 따라 등록 가능);
8. 심한 종괴 효과 또는 뇌탈출증 위험, 정의: 기준선 MRI에서 중선 변위 >5 mm, 또는 조절되지 않는 두개내 고혈압/뇌수종 징후; 또는 연구자가 환자가 치료 유발 뇌부종의 어느 정도도 견딜 수 없다고 판단하는 경우;
9. 영상(MRI)/뇌척수액(CSF) 세포학으로 확인된 두개외 전이 또는 확산성 연수막 질환;
10. 적절한 개입에도 불구하고 반복적 배액이 필요한 조절되지 않는 흉수, 심막 삼출액, 또는 복수;
11. 스테로이드 치료가 필요한 (비감염성) 간질성 폐질환(ILD)/폐렴 병력, 또는 현재 ILD/폐렴, 또는 스크리닝 시 영상으로 배제할 수 없는 의심 ILD/폐렴;

12. 중증 심혈관 또는 뇌혈관 질환 또는 병력(다음 포함하나 이에 국한되지 않음):

    첫 투여 6개월 이내 심근경색 또는 불안정 협심증; 심장 기능 ≥등급 II(NYHA 분류)의 울혈성 심부전; 조절되지 않는 고혈압(수축기 혈압 >160 mmHg 또는 이완기 혈압 >100 mmHg); 기준선 QTcF >450 ms(남성) 또는 >470 ms(여성); 약물 치료가 필요한 임상적으로 유의한 부정맥 또는 전도 차단;

13. 효과적으로 조절되지 않는 당뇨병을 포함하나 이에 국한되지 않는 기타 중증 전신 질환;
14. 치유가 잘 되지 않는 상처, 궤양, 또는 골절이 있는 대상자;
15. 첫 투여 4주 이내 대수술 또는 중증 외상을 받은 환자;
16. 첫 투여 3개월 이내 자가 장기 또는 줄기세포 이식을 받았거나, 첫 투여 6개월 이내 동종 장기(각막 이식 제외) 또는 줄기세포 이식을 받은 경우;
17. B형 간염 표면 항원(HBsAg) 양성 및 HBV DNA >2000 IU/mL 또는 10⁴ copies/mL. HBsAg 양성이지만 DNA가 낮은 경우, 현지 치료 지침에 따라 항바이러스 치료를 받아야 하며 연구 기간 내내 항바이러스 치료를 받을 의사가 있어야 함; C형 간염 항체 양성 및 HCV RNA가 연구 센터 상한 정상치 이상;
18. 활동성 결핵, 활동성 매독, 면역결핍 병력, 인간면역결핍바이러스(HIV) 항체 양성, 또는 기타 면역결핍 질환;
19. 첫 투여 2주 이내 또는 연구 기간 동안 전신 치료를 위해 전신 코르티코스테로이드(>5 mg/일 덱사메타손 또는 유사 약물 동등 용량) 또는 기타 면역억제제 필요; 참고: 최소 전신 흡수가 있는 국소 및 흡입 코르티코스테로이드 허용; 생리적 대체 요법 또는 종양 관련 증상 치료를 위한 코르티코스테로이드 ≤5 mg/일 덱사메타손(또는 동등 용량) 허용, 단 대상자가 기준선 MRI 최소 7일 전부터 안정적이거나 감소하는 용량을 유지하는 경우; 예방(예: 조영제 알레르기) 또는 비자율면역 질환 치료(예: 접촉 알레르겐에 의한 지연 과민반응)를 위한 단기(≤7일) 코르티코스테로이드 허용;
20. 명확한 정신 질환 병력;
21. 정신활성 물질 남용, 알코올 중독, 또는 약물 중독 병력;
22. 임신 중이거나 수유 중인 여성;
23. 조절되지 않는 경련(등록 14일 이내 경련 또는 항경련제 용량 증가 필요);
24. 임상적으로 유의한 두개내 출혈(>등급 1 급성/아급성 출혈);
25. 연구자가 이 임상 연구 참여에 부적합하다고 판단하는 기타 조건.