Un estudio de fase I de FZ-AD005 en pacientes con glioma de alto grado (HGG)

Criterios de inclusión:

1. Formulario de consentimiento informado firmado voluntariamente;
2. Edad entre 18 y 70 años, tanto hombres como mujeres;
3. Los pacientes deben poder proporcionar muestras de tejido tumoral (tejido tumoral archivado dentro de los últimos 2 años [máximo 5 años] o muestra fresca de biopsia con aguja gruesa, si es posible) para la prueba de DLL3, con resultados de evaluación positivos;

4. Glioma de alto grado confirmado histopatológicamente, clasificado según los criterios de la OMS CNS5 2021, que cumpla una de las siguientes características:

   Grupo A (Fase de mantenimiento postradioterapia): Glioma difuso de la línea media (DMG), con alteración de H3 K27 por un laboratorio certificado CLIA; Los pacientes deben estar en la fase de tratamiento de mantenimiento tras el nuevo diagnóstico y la finalización de la radioterapia estándar de primera línea; Grupo B (Glioma de alto grado recurrente o progresivo): Glioma de alto grado recurrente o progresivo (OMS CNS5 Grado 3-4). Incluyendo, pero no limitado a: glioblastoma (GBM) con IDH salvaje, astrocitoma con mutación de IDH (Grado 3-4), oligodendroglioma con mutación de IDH (Grado 3), etc. (Nota: Los pacientes con DMG recurrente o progresivo pueden ser incluidos en este grupo durante la fase de escalada de dosis);

5. Estado de tratamiento previo:

   Grupo A (Fase de mantenimiento postradioterapia): Debe haber completado la radioterapia estándar, con la inclusión ocurriendo dentro de las 2-6 semanas después de la finalización de la radioterapia, y sin evidencia definitiva de enfermedad progresiva (PD) en la imagen postradioterapia; Grupo B (Glioma de alto grado recurrente o progresivo): Deben ser pacientes recurrentes o refractarios que hayan fallado al tratamiento estándar: deben haber recibido al menos una línea previa de tratamiento estándar (incluyendo radioterapia y/o quimioterapia, como temozolomida), con evidencia de imagen de PD; para pacientes con radioterapia previa, la progresión de la enfermedad debe ocurrir >12 semanas después de la radioterapia, o debe estar confirmada histopatológicamente como recurrencia tumoral en lugar de necrosis/pseudoprogresión por radioterapia;

6. Al menos una lesión medible en la línea basal (RANO 2.0)
7. Puntuación del estado de rendimiento de Karnofsky (KPS) ≥70 (si el paciente tiene una puntuación ligeramente inferior únicamente debido a déficits neurológicos focales estables pero puede mantener las actividades básicas de la vida diaria con apoyo, se acepta 60);
8. Si el paciente está recibiendo corticosteroides para el edema cerebral relacionado con el tumor o síntomas neurológicos, la dosis debe ser estable o decreciente durante al menos 7 días antes de la resonancia magnética basal, con una dosis ≤5 mg/día de dexametasona (o dosis equivalente de otros corticosteroides); si se requiere un aumento de la dosis de esteroides durante el cribado para controlar el edema cerebral debido al deterioro clínico, el paciente no es elegible;
9. Expectativa de vida estimada ≥12 semanas;
10. Función de coagulación normal, sin riesgo de sangrado activo;
11. Función cardiopulmonar: Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50%; saturación de oxígeno en pulso (SpO2) ≥95% en aire ambiente en reposo, sin disnea en reposo;

12. La reserva de médula ósea y la función de los órganos deben cumplir los siguientes requisitos:

    Hematología: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1.5×10⁹/L, plaquetas ≥100×10⁹/L, hemoglobina ≥90 g/L (sin transfusión, eritropoyetina [EPO], factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF] u otro tratamiento de soporte médico dentro de los 14 días previos al cribado); Coagulación: Para sujetos que no reciben terapia anticoagulante, razón normalizada internacional del tiempo de protrombina (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) ≤1.5×límite superior de lo normal (LSN) (Nota: Se permiten sujetos que reciben terapia anticoagulante estable si los parámetros están dentro del rango terapéutico y sin riesgo de sangrado); Hígado: Bilirrubina sérica total ≤1.5×LSN, aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2.5×LSN; si se confirma síndrome de Gilbert (hiperbilirrubinemia no conjugada), bilirrubina total ≤3.0×LSN; AST y ALT ≤3×LSN; Riñón: Creatinina sérica (Scr) ≤1.5×LSN, o aclaramiento de creatinina (Ccr) ≥50 mL/min (calculado por la fórmula de Cockcroft y Gault);

13. Todas las toxicidades agudas de terapias antitumorales previas o procedimientos quirúrgicos deben haber resuelto hasta la gravedad basal o Grado ≤1 de la versión 6.0 del CTCAE del NCI;
14. Dentro de los 7 días previos a la inclusión, las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa; los sujetos masculinos y femeninos deben acordar usar anticoncepción efectiva (por ejemplo, anticonceptivos orales, dispositivo intrauterino, abstinencia o anticoncepción de barrera con espermicida) durante la administración del fármaco del estudio y durante 6 meses después de la última dosis;
15. Buena cumplimentación.

Criterios de exclusión:

1. Tratamiento previo con otras terapias con anticuerpos dirigidos contra DLL3 u otros tratamientos dirigidos a DLL3, o fármacos ADC que contengan carga útil de DXd;
2. Antecedentes de reacción alérgica a exatecán o toxicidad gastrointestinal ≥Grado 3 tras uso previo de exatecán, o hipersensibilidad a componentes proteicos estructuralmente similares a FZ-AD005, o hipersensibilidad a excipientes del fármaco en investigación FZ-AD005;
3. Sujetos con cualquier contraindicación para la resonancia magnética (RM) (por ejemplo, marcapasos cardíaco, implantes metálicos no extraíbles, etc.);
4. Antecedentes de otras neoplasias malignas en los últimos 3 años (excepto tumores de bajo riesgo específicos que hayan sido tratados radicalmente);

5. No cumplir con los siguientes requisitos de período de lavado antes de la primera dosis:

   Quimioterapia (no nitrosourea), terapia dirigida con moléculas pequeñas: ≥3 semanas (21 días) o 5 vidas medias (lo que sea más largo); Nitrosoureas (por ejemplo, lomustina) o mitomicina C: ≥6 semanas (42 días); Inhibidores de puntos de control inmunológico (ICI), fármacos de anticuerpos (incluyendo otros ADC): ≥4 semanas (28 días) o 5 vidas medias (lo que sea más largo); Terapia antiangiogénica (por ejemplo, bevacizumab): ≥5 semanas (35 días); Radioterapia: Para el Grupo de Tratamiento B: radioterapia de cerebro completo o de campo involucrado ≥12 semanas; radioterapia paliativa (lesiones diana no intracraneales) ≥2 semanas (Nota: Para los sujetos del Grupo de Tratamiento A, la radioterapia estándar de primera línea previa a esta inclusión no está sujeta a esta restricción de 12 semanas, pero debe cumplir el requisito específico de ventana de tiempo desde la finalización de la radioterapia como se indica en los criterios de inclusión);

6. Recepción de vacuna viva dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis;
7. Infección activa que requiera intervención farmacológica dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis, o fiebre inexplicable >38°C con resultados elevados de procalcitonina entre el cribado y la primera dosis (los sujetos con fiebre relacionada con el tumor pueden ser incluidos a discreción del investigador);
8. Efecto de masa severo o riesgo de herniación cerebral, definido como: RM basal que muestra desplazamiento de la línea media >5 mm, o signos de hipertensión intracraneal/hidrocefalia no controlada; o juicio del investigador de que el paciente no puede tolerar ningún grado de edema cerebral inducido por el tratamiento;
9. Metástasis extracraneales o enfermedad leptomeníngea difusa confirmada por imagen (RM)/citología de líquido cefalorraquídeo (LCR);
10. Derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis no controlados que requieran drenaje repetido a pesar de la intervención apropiada;
11. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis (no infecciosa) que requiera tratamiento con esteroides, o EPI/neumonitis actual, o sospecha de EPI/neumonitis que no pueda ser excluida por imagen en el cribado;

12. Enfermedad cardiovascular o cerebrovascular grave o antecedentes (incluyendo, pero no limitado a, lo siguiente):

    Infarto de miocardio o angina inestable dentro de los 6 meses previos a la primera dosis; Insuficiencia cardíaca congestiva con función cardíaca ≥Grado II (clasificación NYHA); Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica >160 mmHg o presión arterial diastólica >100 mmHg); QTcF basal >450 ms (hombre) o >470 ms (mujer); Arritmia o bloqueo de conducción clínicamente significativo que requiera tratamiento farmacológico;

13. Otras enfermedades sistémicas graves, incluyendo, pero no limitado a, diabetes mellitus no controlada de manera efectiva;
14. Sujetos con heridas, úlceras o fracturas que cicatricen mal;
15. Pacientes que se sometieron a cirugía mayor o trauma grave dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis;
16. Recepción de trasplante autólogo de órgano o células madre dentro de los 3 meses previos a la primera dosis, o trasplante alogénico de órgano (excepto trasplante de córnea) o células madre dentro de los 6 meses previos a la primera dosis;
17. Antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo con ADN del VHB >2000 UI/mL o 10⁴ copias/mL. Si HBsAg positivo pero con ADN bajo, debe recibir tratamiento antiviral según las pautas de tratamiento local y estar dispuesto a recibir tratamiento antiviral durante todo el período del estudio; Anticuerpo de la hepatitis C positivo con ARN del VHC por encima del límite superior de lo normal del centro de estudio;
18. Tuberculosis activa, sífilis activa, antecedentes de inmunodeficiencia, anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivo u otras enfermedades de inmunodeficiencia;
19. Requerimiento de corticosteroides sistémicos (>5 mg/día de dexametasona o dosis equivalente de fármacos similares) u otros inmunosupresores para tratamiento sistémico dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis o durante el estudio; Nota: Se permiten corticosteroides tópicos e inhalados con absorción sistémica mínima; se permiten corticosteroides ≤5 mg/día de dexametasona (o dosis equivalente) para terapia de reemplazo fisiológico o tratamiento de síntomas relacionados con el tumor, siempre que el sujeto tenga una dosis estable o decreciente durante al menos 7 días antes de la RM basal; se permiten corticosteroides a corto plazo (≤7 días) para profilaxis (por ejemplo, alergia al contraste) o tratamiento de condiciones no autoinmunes (por ejemplo, hipersensibilidad retardada debido a alérgenos de contacto);
20. Antecedentes definidos de enfermedad mental;
21. Antecedentes conocidos de abuso de sustancias psicoactivas, alcoholismo o drogadicción;
22. Mujeres embarazadas o en período de lactancia;
23. Convulsiones no controladas (convulsión dentro de los 14 días previos a la inclusión o requerimiento de aumento de la dosis de fármaco antiepiléptico);
24. Hemorragia intracraneal clínicamente significativa (hemorragia aguda/subaguda >Grado 1);
25. Cualquier otra condición que el investigador considere inadecuada para la participación en este estudio clínico.