Eine Phase-I-Studie von FZ-AD005 bei Patienten mit hochgradigem Gliom (HGG)

Einschlusskriterien:

1. Freiwillig unterzeichnetes Einwilligungsformular;
2. Alter 18-70 Jahre, männlich und weiblich;
3. Patienten müssen in der Lage sein, Tumorproben (archiviertes Tumorgewebe innerhalb von 2 Jahren [maximal 5 Jahre] oder, falls möglich, frische Stanzbiopsieprobe) für die DLL3-Testung bereitzustellen, mit positiven Bewertungsergebnissen;

4. Histopathologisch bestätigtes hochgradiges Gliom, klassifiziert nach WHO-CNS5-2021-Kriterien, mit einem der folgenden Merkmale:

   Gruppe A (Post-Strahlentherapie-Erhaltungsphase): Diffuses Mittelliniengliom (DMG), mit H3-K27-Alteration durch ein CLIA-zertifiziertes Labor; Patienten müssen sich in der Erhaltungsbehandlungsphase nach neuer Diagnose und Abschluss der Standard-Erstlinien-Strahlentherapie befinden; Gruppe B (Rezidivierendes oder progressives hochgradiges Gliom): Rezidivierendes oder progressives hochgradiges Gliom (WHO CNS5 Grad 3-4). Einschließlich, aber nicht beschränkt auf: IDH-Wildtyp-Glioblastom (GBM), IDH-mutiertes Astrozytom (Grad 3-4), IDH-mutiertes Oligodendrogliom (Grad 3) usw. (Hinweis: Patienten mit rezidivierendem oder progressivem DMG können während der Dosis-Eskalationsphase in diese Gruppe aufgenommen werden);

5. Vorheriger Behandlungsstatus:

   Gruppe A (Post-Strahlentherapie-Erhaltungsphase): Muss die Standard-Strahlentherapie abgeschlossen haben, mit Aufnahme innerhalb von 2-6 Wochen nach Strahlentherapie-Abschluss und ohne definitive Hinweise auf progressive Erkrankung (PD) in der Bildgebung nach Strahlentherapie; Gruppe B (Rezidivierendes oder progressives hochgradiges Gliom): Muss rezidivierend oder refraktär sein und Standardtherapie versagt haben: muss mindestens eine vorherige Standardtherapielinie (einschließlich Strahlentherapie und/oder Chemotherapie, z.B. Temozolomid) erhalten haben, mit bildgebendem Nachweis von PD; für Patienten mit vorheriger Strahlentherapie muss die Krankheitsprogression >12 Wochen nach Strahlentherapie auftreten oder histopathologisch als Tumorrezidiv und nicht als Nekrose/Pseudoprogression durch Strahlentherapie bestätigt sein;

6. Mindestens eine messbare Läsion bei Baseline (RANO 2.0)
7. Karnofsky-Leistungsstatus (KPS)-Score ≥70 (wenn der Patient einen leicht niedrigeren Score ausschließlich aufgrund stabiler fokaler neurologischer Defizite hat, aber mit Unterstützung grundlegende tägliche Aktivitäten aufrechterhalten kann, ist 60 zulässig);
8. Wenn der Patient Kortikosteroide für tumorbezogenes Hirnödem oder neurologische Symptome erhält, muss die Dosierung mindestens 7 Tage vor der Baseline-MRT stabil oder abnehmend sein, mit Dosis ≤5 mg/Tag Dexamethason (oder äquivalente Dosis anderer Kortikosteroide); wenn während des Screenings eine erhöhte Steroid-Dosis zur Kontrolle des Hirnödems aufgrund klinischer Verschlechterung erforderlich ist, ist der Patient nicht geeignet;
9. Geschätzte Lebenserwartung ≥12 Wochen;
10. Normale Gerinnungsfunktion, ohne Risiko aktiver Blutung;
11. Kardiopulmonale Funktion: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥50%; Pulsoxymetrie-Sättigung (SpO2) ≥95% bei Raumluft in Ruhe, ohne Dyspnoe in Ruhe;

12. Knochenmarkreserve und Organfunktion müssen folgende Anforderungen erfüllen:

    Hämatologie: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5×10⁹/L, Thrombozyten ≥100×10⁹/L, Hämoglobin ≥90 g/L (ohne Transfusion, Erythropoetin [EPO], Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor [G-CSF] oder andere medizinische unterstützende Behandlung innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening); Gerinnung: Für Probanden ohne Antikoagulationstherapie, Prothrombinzeit International Normalized Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤1,5×obere Grenze des Normalbereichs (ULN) (Hinweis: Probanden mit stabiler Antikoagulationstherapie sind erlaubt, wenn Parameter im therapeutischen Bereich liegen und kein Blutungsrisiko besteht); Leber: Gesamt-Serumbilirubin ≤1,5×ULN, Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤2,5×ULN; bei bestätigtem Gilbert-Syndrom (unkonjugierte Hyperbilirubinämie) Gesamtbilirubin ≤3,0×ULN; AST und ALT ≤3×ULN; Niere: Serumkreatinin (Scr) ≤1,5×ULN oder Kreatinin-Clearance (Ccr) ≥50 mL/min (berechnet nach Cockcroft-Gault-Formel);

13. Alle akuten Toxizitäten vorheriger Antitumortherapie oder chirurgischer Eingriffe müssen auf Baseline-Schweregrad oder NCI CTCAE Version 6.0 Grad ≤1 zurückgegangen sein;
14. Innerhalb von 7 Tagen vor Aufnahme müssen Frauen im gebärfähigen Alter einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben; männliche und weibliche Probanden müssen während der Studienmedikamenten-Verabreichung und für 6 Monate nach der letzten Dosis wirksame Verhütung zustimmen (z.B. orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessar, Enthaltsamkeit oder Barrieremethoden mit Spermizid);
15. Gute Compliance.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit anderen anti-DLL3-zielgerichteten Antikörpertherapien oder anderen DLL3-gerichteten Behandlungen oder ADC-Medikamenten mit DXd-Payload;
2. Anamnese allergischer Reaktion auf Exatecan oder ≥Grad-3-gastrointestinale Toxizität nach vorheriger Exatecan-Anwendung oder Überempfindlichkeit gegen strukturell ähnliche Proteinkomponenten von FZ-AD005 oder Überempfindlichkeit gegen Hilfsstoffe des FZ-AD005-Prüfpräparats;
3. Probanden mit Kontraindikationen für Magnetresonanztomographie (MRT) (z.B. Herzschrittmacher, nicht entfernbare Metallimplantate usw.);
4. Anamnese anderer Malignome innerhalb der letzten 3 Jahre (außer spezifischer niedrigrisiko-Tumore, die radikal behandelt wurden);

5. Nichterfüllung folgender Auswaschperioden-Anforderungen vor erster Dosis:

   Chemotherapie (nicht Nitrosoharnstoff), kleine Molekül-Zieltherapie: ≥3 Wochen (21 Tage) oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist); Nitrosoharnstoffe (z.B. Lomustin) oder Mitomycin C: ≥6 Wochen (42 Tage); Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI), Antikörper-Medikamente (einschließlich anderer ADCs): ≥4 Wochen (28 Tage) oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist); Anti-angiogene Therapie (z.B. Bevacizumab): ≥5 Wochen (35 Tage); Strahlentherapie: Für Behandlungsgruppe B: Ganzhirn- oder Involved-Field-Strahlentherapie ≥12 Wochen; palliative Strahlentherapie (nicht-intrakranielle Ziel-Läsionen) ≥2 Wochen (Hinweis: Für Probanden der Behandlungsgruppe A unterliegt die Standard-Erstlinien-Strahlentherapie vor dieser Aufnahme nicht dieser 12-Wochen-Beschränkung, muss aber das spezifische Zeitfenster seit Strahlentherapie-Abschluss gemäß Einschlusskriterien erfüllen);

6. Erhalt von Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor erster Dosis;
7. Aktive Infektion, die medikamentöse Intervention innerhalb von 2 Wochen vor erster Dosis erfordert, oder ungeklärtes Fieber >38°C mit erhöhten Procalcitonin-Ergebnissen zwischen Screening und erster Dosis (Probanden mit tumorbezogenem Fieber können nach Ermessen des Prüfers aufgenommen werden);
8. Schwere Massenwirkung oder Risiko von Hirnherniation, definiert als: Baseline-MRT zeigt Mittellinienverschiebung >5 mm oder Zeichen unkontrollierter intrakranieller Hypertonie/Hydrozephalus; oder Prüferurteil, dass der Patient keinen Grad von therapieinduziertem Hirnödem tolerieren kann;
9. Extrakranielle Metastasen oder diffuse Leptomeningeal-Erkrankung, bestätigt durch Bildgebung (MRT)/Zytologie von Liquor cerebrospinalis (CSF);
10. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der trotz angemessener Intervention wiederholte Drainage erfordert;
11. Anamnese von (nicht-infektiöser) interstitieller Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis, die Steroidbehandlung erforderte, oder aktuelle ILD/Pneumonitis oder vermutete ILD/Pneumonitis, die durch Bildgebung beim Screening nicht ausgeschlossen werden kann;

12. Schwere kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Erkrankung oder Anamnese (einschließlich, aber nicht beschränkt auf folgendes):

    Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor erster Dosis; Kongestive Herzinsuffizienz mit Herzfunktion ≥Grad II (NYHA-Klassifikation); Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck >160 mmHg oder diastolischer Blutdruck >100 mmHg); Baseline QTcF >450 ms (männlich) oder >470 ms (weiblich); Klinisch signifikante Arrhythmie oder Leitungsblock, die medikamentöse Behandlung erfordert;

13. Andere schwere systemische Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf nicht effektiv kontrollierten Diabetes mellitus;
14. Probanden mit schlecht heilenden Wunden, Ulzera oder Frakturen;
15. Patienten, die größere Operation oder schweres Trauma innerhalb von 4 Wochen vor erster Dosis hatten;
16. Erhalt von autologer Organ- oder Stammzelltransplantation innerhalb von 3 Monaten vor erster Dosis oder allogener Organ- (außer Hornhauttransplantation) oder Stammzelltransplantation innerhalb von 6 Monaten vor erster Dosis;
17. Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) positiv mit HBV-DNA >2000 IU/mL oder 10⁴ Kopien/mL. Wenn HBsAg positiv, aber mit niedriger DNA, sollte antivirale Behandlung gemäß lokalen Behandlungsrichtlinien erhalten und während der gesamten Studienzeit antivirale Behandlung akzeptieren; Hepatitis-C-Antikörper positiv mit HCV-RNA über der oberen Normalgrenze des Studienzentrums;
18. Aktive Tuberkulose, aktive Syphilis, Anamnese von Immundefizienz, positiver humaner Immundefizienz-Virus (HIV)-Antikörper oder andere Immundefizienz-Erkrankungen;
19. Erfordernis von systemischen Kortikosteroiden (>5 mg/Tag Dexamethason oder äquivalente Dosis ähnlicher Medikamente) oder anderen Immunsuppressiva zur systemischen Behandlung innerhalb von 2 Wochen vor erster Dosis oder während der Studie; Hinweis: Topische und inhalative Kortikosteroide mit minimaler systemischer Absorption sind erlaubt; Kortikosteroide ≤5 mg/Tag Dexamethason (oder äquivalente Dosis) zur physiologischen Substitutionstherapie oder Behandlung tumorbezogener Symptome sind erlaubt, vorausgesetzt der Proband hat stabile oder abnehmende Dosierung mindestens 7 Tage vor Baseline-MRT; kurzfristige (≤7 Tage) Kortikosteroide zur Prophylaxe (z.B. Kontrastmittelallergie) oder Behandlung nicht-autoimmuner Zustände (z.B. verzögerte Überempfindlichkeit durch Kontaktallergene) sind erlaubt;
20. Definitive Anamnese psychischer Erkrankung;
21. Bekannte Anamnese von psychotroper Substanzmissbrauch, Alkoholismus oder Drogenabhängigkeit;
22. Schwangere oder stillende Frauen;
23. Unkontrollierte Krampfanfälle (Anfall innerhalb von 14 Tagen vor Aufnahme oder Erfordernis erhöhter Antiepileptika-Dosierung);
24. Klinisch signifikante intrakranielle Blutung (>Grad 1 akute/subakute Blutung);
25. Jeglicher andere Zustand, den der Prüfer für ungeeignet zur Teilnahme an dieser klinischen Studie hält.