Um Estudo de Fase I de FZ-AD005 em Doentes com Glioma de Alto Grau (GAG)

Critérios de Inclusão:

1. Formulário de Consentimento Informado assinado voluntariamente;
2. Idade 18-70 anos, ambos os sexos;
3. Os doentes devem ser capazes de fornecer amostras de tecido tumoral (tecido tumoral arquivado dentro de 2 anos [máximo de 5 anos] ou biópsia por agulha grossa fresca, se possível) para teste DLL3, com resultados de avaliação positivos;

4. Glioma de alto grau confirmado histopatologicamente, classificado de acordo com os critérios WHO CNS5 2021, apresentando uma das seguintes características:

   Grupo A (Fase de manutenção pós-radioterapia): Glioma difuso da linha média (DMG), com alteração H3 K27 por laboratório certificado CLIA; Os doentes devem estar na fase de tratamento de manutenção após novo diagnóstico e conclusão da radioterapia padrão de primeira linha; Grupo B (Glioma de alto grau recorrente ou progressivo): Glioma de alto grau recorrente ou progressivo (WHO CNS5 Grau 3-4). Incluindo, mas não limitado a: glioblastoma IDH wild-type (GBM), astrocitoma IDH-mutante (Grau 3-4), oligodendroglioma IDH-mutante (Grau 3), etc. (Nota: Doentes com DMG recorrente ou progressivo podem ser incluídos neste grupo durante a fase de escalada de dose);

5. Estado de tratamento prévio:

   Grupo A (Fase de manutenção pós-radioterapia): Deve ter concluído radioterapia padrão, com inclusão ocorrendo dentro de 2-6 semanas após conclusão da radioterapia, e sem evidência definitiva de doença progressiva (PD) na imagem pós-radioterapia; Grupo B (Glioma de alto grau recorrente ou progressivo): Deve ser doente recorrente ou refratário que falhou tratamento padrão: deve ter recebido pelo menos uma linha prévia de tratamento padrão (incluindo radioterapia e/ou quimioterapia, como temozolomida), com evidência imagiológica de PD; para doentes com radioterapia prévia, a progressão da doença deve ocorrer >12 semanas após radioterapia, ou deve ser confirmada histopatologicamente como recorrência tumoral em vez de necrose/pseudoprogressão por radioterapia;

6. Pelo menos uma lesão mensurável na linha de base (RANO 2.0)
7. Pontuação de Estado de Performance de Karnofsky (KPS) ≥70 (se o doente tiver pontuação ligeiramente inferior apenas devido a défices neurológicos focais estáveis mas conseguir manter atividades diárias básicas com apoio, 60 é aceitável);
8. Se o doente estiver a receber corticosteroides para edema cerebral relacionado com tumor ou sintomas neurológicos, a dosagem deve ser estável ou decrescente durante pelo menos 7 dias antes da RM de linha de base, com dose ≤5 mg/dia de dexametasona (ou dose equivalente de outros corticosteroides); se for necessário aumento da dose de esteroides durante o rastreio para controlar edema cerebral devido a deterioração clínica, o doente é inelegível;
9. Expectativa de vida estimada ≥12 semanas;
10. Função de coagulação normal, sem risco de hemorragia ativa;
11. Função cardiopulmonar: Fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) ≥50%; saturação de oxigénio por pulso (SpO2) ≥95% em ar ambiente em repouso, sem dispneia em repouso;

12. Reserva medular e função orgânica devem cumprir os seguintes requisitos:

    Hematologia: Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1,5×10⁹/L, plaquetas ≥100×10⁹/L, hemoglobina ≥90 g/L (sem transfusão, eritropoietina [EPO], fator estimulante de colónias de granulócitos [G-CSF] ou outro tratamento de suporte médico dentro de 14 dias antes do rastreio); Coagulação: Para sujeitos não a receber terapia anticoagulante, tempo de protrombina relação internacional normalizada (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤1,5×limite superior do normal (LSN) (Nota: Sujeitos a receber terapia anticoagulante estável são permitidos se parâmetros estiverem dentro da faixa terapêutica e sem risco hemorrágico); Fígado: Bilirrubina sérica total ≤1,5×LSN, aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5×LSN; se síndrome de Gilbert (hiperbilirrubinemia não conjugada) confirmada, bilirrubina total ≤3,0×LSN; AST e ALT ≤3×LSN; Rim: Creatinina sérica (Scr) ≤1,5×LSN, ou clearance de creatinina (Ccr) ≥50 mL/min (calculado pela fórmula de Cockcroft e Gault);

13. Todas as toxicidades agudas de terapia antitumoral prévia ou procedimentos cirúrgicos devem ter resolvido para gravidade basal ou Grau ≤1 do NCI CTCAE Versão 6.0;
14. Dentro de 7 dias antes da inclusão, mulheres em idade fértil devem ter teste de gravidez sérico ou urinário negativo; sujeitos masculinos e femininos devem concordar em usar contraceção eficaz (ex.: contracetivos orais, dispositivo intrauterino, abstinência, ou contraceção de barreira com espermicida) durante administração do fármaco do estudo e durante 6 meses após última dose;
15. Boa adesão.

Critérios de Exclusão:

1. Tratamento prévio com outras terapias com anticorpos dirigidos a DLL3 ou outros tratamentos dirigidos a DLL3, ou fármacos ADC contendo carga útil DXd;
2. História de reação alérgica a exatecano ou toxicidade gastrointestinal ≥Grau 3 após uso prévio de exatecano, ou hipersensibilidade a componentes proteicos estruturalmente semelhantes a FZ-AD005, ou hipersensibilidade a excipientes do fármaco investigacional FZ-AD005;
3. Sujeitos com quaisquer contraindicações para ressonância magnética (RM) (ex.: pacemaker cardíaco, implantes metálicos não removíveis, etc.);
4. História de outras malignidades nos últimos 3 anos (exceto tumores de baixo risco específico que tenham sido tratados radicalmente);

5. Incapacidade de cumprir os seguintes requisitos de período de washout antes da primeira dose:

   Quimioterapia (não nitrosoureia), terapia dirigida com pequenas moléculas: ≤3 semanas (21 dias) ou 5 meias-vidas (o que for maior); Nitrosoureias (ex.: lomustina) ou mitomicina C: ≤6 semanas (42 dias); Inibidores de checkpoint imunológico (ICI), fármacos com anticorpos (incluindo outros ADCs): ≤4 semanas (28 dias) ou 5 meias-vidas (o que for maior); Terapia antiangiogénica (ex.: bevacizumab): ≤5 semanas (35 dias); Radioterapia: Para Grupo de Tratamento B: radioterapia de cérebro inteiro ou campo envolvido ≤12 semanas; radioterapia paliativa (lesões-alvo não intracranianas) ≤2 semanas (Nota: Para sujeitos do Grupo de Tratamento A, radioterapia padrão de primeira linha antes desta inclusão não está sujeita a esta restrição de 12 semanas, mas deve cumprir requisito específico de janela para tempo desde conclusão da radioterapia como indicado nos critérios de inclusão);

6. Receção de vacina viva dentro de 4 semanas antes da primeira dose;
7. Infeção ativa requerendo intervenção medicamentosa dentro de 2 semanas antes da primeira dose, ou febre inexplicada >38°C com resultados de procalcitonina elevados entre rastreio e primeira dose (sujeitos com febre relacionada com tumor podem ser incluídos a critério do investigador);
8. Efeito de massa grave ou risco de herniação cerebral, definido como: RM de linha de base mostrando desvio da linha média >5 mm, ou sinais de hipertensão intracraniana/hidrocefalia não controlada; ou julgamento do investigador de que o doente não pode tolerar qualquer grau de edema cerebral induzido por tratamento;
9. Metástases extracranianas ou doença leptomeníngea difusa confirmada por imagem (RM)/citologia do líquido cefalorraquidiano (LCR);
10. Derrame pleural, derrame pericárdico ou ascite não controlados requerendo drenagem repetida apesar de intervenção apropriada;
11. História de doença pulmonar intersticial (DPI)/pneumonite (não infeciosa) requerendo tratamento com esteroides, ou DPI/pneumonite atual, ou DPI/pneumonite suspeita que não possa ser excluída por imagem no rastreio;

12. Doença cardiovascular ou cerebrovascular grave ou história (incluindo mas não limitado ao seguinte):

    Enfarte do miocárdio ou angina instável dentro de 6 meses antes da primeira dose; Insuficiência cardíaca congestiva com função cardíaca ≥Grau II (classificação NYHA); Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica >160 mmHg ou pressão arterial diastólica >100 mmHg); QTcF de linha de base >450 ms (masculino) ou >470 ms (feminino); Arritmia ou bloqueio de condução clinicamente significativos requerendo tratamento medicamentoso;

13. Outras doenças sistémicas graves, incluindo mas não limitado a diabetes mellitus não efetivamente controlada;
14. Sujeitos com feridas, úlceras ou fraturas de cicatrização deficiente;
15. Doentes submetidos a cirurgia maior ou trauma grave dentro de 4 semanas antes da primeira dose;
16. Receção de transplante autólogo de órgão ou células estaminais dentro de 3 meses antes da primeira dose, ou transplante alogénico de órgão (exceto transplante de córnea) ou células estaminais dentro de 6 meses antes da primeira dose;
17. Antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo com DNA do HBV >2000 IU/mL ou 10⁴ cópias/mL. Se HBsAg positivo mas com DNA baixo, deve receber tratamento antiviral de acordo com diretrizes de tratamento locais e estar disposto a receber tratamento antiviral durante todo o período do estudo; Anticorpo da hepatite C positivo com RNA do HCV acima do limite superior do normal do centro de estudo;
18. Tuberculose ativa, sífilis ativa, história de imunodeficiência, anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (VIH) positivo, ou outras doenças de imunodeficiência;
19. Necessidade de corticosteroides sistémicos (>5 mg/dia de dexametasona ou dose equivalente de fármacos similares) ou outros imunossupressores para tratamento sistémico dentro de 2 semanas antes da primeira dose ou durante o estudo; Nota: Corticosteroides tópicos e inalados com absorção sistémica mínima são permitidos; corticosteroides ≤5 mg/dia de dexametasona (ou dose equivalente) para terapia de reposição fisiológica ou tratamento de sintomas relacionados com tumor são permitidos, desde que o sujeito tenha dosagem estável ou decrescente durante pelo menos 7 dias antes da RM de linha de base; corticosteroides de curta duração (≤7 dias) para profilaxia (ex.: alergia a contraste) ou tratamento de condições não autoimunes (ex.: hipersensibilidade retardada devido a alergénios de contacto) são permitidos;
20. História definitiva de doença mental;
21. História conhecida de abuso de substâncias psicoativas, alcoolismo ou toxicodependência;
22. Mulheres grávidas ou a amamentar;
23. Crises convulsivas não controladas (convulsão dentro de 14 dias antes da inclusão ou necessidade de aumento de dose de fármaco antiepilético);
24. Hemorragia intracraniana clinicamente significativa (hemorragia aguda/subaguda >Grau 1);
25. Qualquer outra condição que o investigador considere inadequada para participação neste estudo clínico.