Фаза I исследования препарата FZ-AD005 у пациентов с глиомой высокой степени злокачественности (ГВСЗ)

Критерии включения:

1. Добровольное подписание информированного согласия;
2. Возраст 18-70 лет, мужчины и женщины;
3. Пациенты должны быть способны предоставить образцы опухолевой ткани (архивированная опухолевая ткань в течение 2 лет [максимум 5 лет] или свежий образец биопсии иглой, если возможно) для тестирования DLL3, с положительными результатами оценки;

4. Гистопатологически подтвержденная высокозлокачественная глиома, классифицированная по критериям WHO CNS5 2021, соответствующая одной из следующих характеристик:

   Группа А (фаза поддерживающей терапии после лучевой терапии): Диффузная срединная глиома (DMG), с изменением H3 K27 по данным лаборатории, сертифицированной CLIA; Пациенты должны находиться в фазе поддерживающего лечения после нового диагноза и завершения стандартной лучевой терапии первой линии; Группа B (Рецидивирующая или прогрессирующая высокозлокачественная глиома): Рецидивирующая или прогрессирующая высокозлокачественная глиома (WHO CNS5 степень 3-4). Включая, но не ограничиваясь: глиобластома (GBM) с диким типом IDH, астроцитома с мутацией IDH (степень 3-4), олигодендроглиома с мутацией IDH (степень 3) и др. (Примечание: Пациенты с рецидивирующей или прогрессирующей DMG могут быть включены в эту группу на фазе эскалации дозы);

5. Предыдущий статус лечения:

   Группа А (фаза поддерживающей терапии после лучевой терапии): Должны были завершить стандартную лучевую терапию, с включением в течение 2-6 недель после завершения лучевой терапии, и без определенных признаков прогрессирования заболевания (PD) на визуализации после лучевой терапии; Группа B (Рецидивирующая или прогрессирующая высокозлокачественная глиома): Должны быть рецидивирующими или рефрактерными пациентами, у которых стандартное лечение не дало результата: должны были получить как минимум одну предыдущую линию стандартного лечения (включая лучевую терапию и/или химиотерапию, такую как темозоломид), с визуализационным подтверждением PD; для пациентов с предыдущей лучевой терапией, прогрессирование заболевания должно произойти >12 недель после лучевой терапии, или должно быть гистопатологически подтверждено как рецидив опухоли, а не некроз/псевдопрогрессия из-за лучевой терапии;

6. По крайней мере одно измеримое поражение на исходном уровне (RANO 2.0);
7. Оценка по шкале Карновского (KPS) ≥70 (если у пациента немного более низкий балл исключительно из-за стабильных фокальных неврологических дефицитов, но он может поддерживать основные повседневные жизненные функции с поддержкой, допускается 60);
8. Если пациент получает кортикостероиды для лечения опухолевого отека мозга или неврологических симптомов, дозировка должна быть стабильной или снижающейся в течение как минимум 7 дней до исходной МРТ, с дозой ≤5 мг/день дексаметазона (или эквивалентной дозой других кортикостероидов); если во время скрининга требуется увеличение дозы стероидов для контроля отека мозга из-за клинического ухудшения, пациент не подходит;
9. Расчетная продолжительность жизни ≥12 недель;
10. Нормальная функция свертывания крови, без риска активного кровотечения;
11. Кардиопульмональная функция: Фракция выброса левого желудочка (LVEF) ≥50%; насыщение крови кислородом (SpO2) ≥95% на комнатном воздухе в покое, без одышки в покое;

12. Резерв костного мозга и функция органов должны соответствовать следующим требованиям:

    Гематология: Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥1.5×10⁹/л, тромбоциты ≥100×10⁹/л, гемоглобин ≥90 г/л (без переливания, эритропоэтина [EPO], гранулоцитарного колониестимулирующего фактора [G-CSF] или другого медицинского поддерживающего лечения в течение 14 дней до скрининга); Коагуляция: Для субъектов, не получающих антикоагулянтную терапию, международное нормализованное отношение протромбинового времени (INR) и активированное частичное тромбопластиновое время (APTT) ≤1.5×верхнего предела нормы (ULN) (Примечание: Субъекты, получающие стабильную антикоагулянтную терапию, допускаются, если параметры находятся в терапевтическом диапазоне и нет риска кровотечения); Печень: Общий сывороточный билирубин ≤1.5×ULN, аспартатаминотрансфераза (AST) и аланинаминотрансфераза (ALT) ≤2.5×ULN; если подтвержден синдром Жильбера (неконъюгированная гипербилирубинемия), общий билирубин ≤3.0×ULN; AST и ALT ≤3×ULN; Почки: Сывороточный креатинин (Scr) ≤1.5×ULN, или клиренс креатинина (Ccr) ≥50 мл/мин (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта);

13. Все острые токсичности от предыдущей противоопухолевой терапии или хирургических процедур должны были разрешиться до исходной тяжести или до степени ≤1 по NCI CTCAE версии 6.0;
14. В течение 7 дней до включения, женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче; мужские и женские субъекты должны согласиться использовать эффективную контрацепцию (например, оральные контрацептивы, внутриматочная спираль, воздержание или барьерная контрацепция со спермицидом) во время введения исследуемого препарата и в течение 6 месяцев после последней дозы;
15. Хорошая приверженность.

Критерии исключения:

1. Предыдущее лечение другими анти-DLL3 таргетными антителами или другими методами лечения, направленными на DLL3, или ADC препаратами, содержащими полезную нагрузку DXd;
2. История аллергической реакции на экзатекана или ≥степени 3 желудочно-кишечной токсичности после предыдущего использования экзатекана, или гиперчувствительность к белковым компонентам, структурно сходным с FZ-AD005, или гиперчувствительность к вспомогательным веществам исследуемого препарата FZ-AD005;
3. Субъекты с любыми противопоказаниями к магнитно-резонансной томографии (МРТ) (например, кардиостимулятор, несъемные металлические имплантаты и т.д.);
4. История других злокачественных новообразований в течение последних 3 лет (за исключением специфических низкорисковых опухолей, которые были радикально вылечены);

5. Несоответствие следующим требованиям периода отмывки перед первой дозой:

   Химиотерапия (не нитрозомочевина), таргетная терапия малыми молекулами: ≥3 недели (21 день) или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше); Нитрозомочевины (например, ломустин) или митомицин C: ≥6 недель (42 дня); Ингибиторы иммунных контрольных точек (ICI), препараты антител (включая другие ADC): ≥4 недели (28 дней) или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше); Антиангиогенная терапия (например, бевацизумаб): ≥5 недель (35 дней); Лучевая терапия: Для группы лечения B: облучение всего мозга или вовлеченного поля ≥12 недель; паллиативная лучевая терапия (неинтракраниальные целевые поражения) ≥2 недели (Примечание: Для субъектов группы лечения A, стандартная лучевая терапия первой линии до этого включения не подпадает под это ограничение в 12 недель, но должна соответствовать конкретному требованию окна времени с момента завершения лучевой терапии, как указано в критериях включения);

6. Получение живой вакцины в течение 4 недель до первой дозы;
7. Активная инфекция, требующая медикаментозного вмешательства в течение 2 недель до первой дозы, или необъяснимая лихорадка >38°C с повышенными результатами прокальцитонина между скринингом и первой дозой (субъекты с опухолевой лихорадкой могут быть включены по усмотрению исследователя);
8. Выраженный масс-эффект или риск грыжи мозга, определяемый как: исходная МРТ показывает смещение средней линии >5 мм, или признаки неконтролируемой внутричерепной гипертензии/гидроцефалии; или по мнению исследователя пациент не может переносить любую степень вызванного лечением отека мозга;
9. Внечерепные метастазы или диффузное лептоменингеальное заболевание, подтвержденные визуализацией (МРТ)/цитологией спинномозговой жидкости (CSF);
10. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторного дренирования, несмотря на соответствующее вмешательство;
11. История (неинфекционного) интерстициального заболевания легких (ILD)/пневмонита, требующего лечения стероидами, или текущий ILD/пневмонит, или подозрение на ILD/пневмонит, которое не может быть исключено визуализацией при скрининге;

12. Тяжелое сердечно-сосудистое или цереброваскулярное заболевание или история (включая, но не ограничиваясь следующим):

    Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до первой дозы; Застойная сердечная недостаточность с функцией сердца ≥II степени (классификация NYHA); Неконтролируемая гипертензия (систолическое артериальное давление >160 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление >100 мм рт. ст.); Исходный QTcF >450 мс (мужчины) или >470 мс (женщины); Клинически значимая аритмия или блокада проведения, требующие медикаментозного лечения;

13. Другие серьезные системные заболевания, включая, но не ограничиваясь, неэффективно контролируемым сахарным диабетом;
14. Субъекты с плохо заживающими ранами, язвами или переломами;
15. Пациенты, перенесшие крупную операцию или серьезную травму в течение 4 недель до первой дозы;
16. Получение аутологичной трансплантации органа или стволовых клеток в течение 3 месяцев до первой дозы, или аллогенной трансплантации органа (кроме пересадки роговицы) или стволовых клеток в течение 6 месяцев до первой дозы;
17. Положительный поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) с ДНК HBV >2000 МЕ/мл или 10⁴ копий/мл. Если HBsAg положительный, но с низкой ДНК, следует получать противовирусное лечение согласно местным руководствам по лечению и быть готовым получать противовирусное лечение в течение всего периода исследования; Положительные антитела к гепатиту C с РНК HCV выше верхнего предела нормы исследовательского центра;
18. Активный туберкулез, активный сифилис, история иммунодефицита, положительные антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) или другие иммунодефицитные заболевания;
19. Необходимость системного применения кортикостероидов (>5 мг/день дексаметазона или эквивалентной дозы подобных препаратов) или других иммунодепрессантов для системного лечения в течение 2 недель до первой дозы или во время исследования; Примечание: Разрешены местные и ингаляционные кортикостероиды с минимальным системным всасыванием; разрешены кортикостероиды ≤5 мг/день дексаметазона (или эквивалентной дозы) для физиологической заместительной терапии или лечения опухолевых симптомов, при условии, что субъект имеет стабильную или снижающуюся дозировку в течение как минимум 7 дней до исходной МРТ; разрешены краткосрочные (≤7 дней) кортикостероиды для профилактики (например, аллергия на контраст) или лечения неаутоиммунных состояний (например, замедленная гиперчувствительность из-за контактных аллергенов);
20. Определенная история психического заболевания;
21. Известная история злоупотребления психоактивными веществами, алкоголизма или наркомании;
22. Беременные или кормящие женщины;
23. Неконтролируемые судороги (приступ в течение 14 дней до включения или необходимость увеличения дозы противоэпилептических препаратов);
24. Клинически значимое внутричерепное кровоизлияние (>степени 1 острое/подострое кровоизлияние);
25. Любое другое состояние, которое исследователь считает неподходящим для участия в этом клиническом исследовании.