Fáze I studie FZ-AD005 u pacientů s vysokostupňovým gliomem (HGG)

Kritéria zařazení:

1. Dobrovolně podepsaný informovaný souhlas;
2. Věk 18–70 let, muži i ženy;
3. Pacienti musí být schopni poskytnout vzorky nádorové tkáně (archivovaná nádorová tkáň do 2 let [maximálně 5 let] nebo v případě možnosti čerstvý vzorek z biopsie tenkou jehlou) pro testování DLL3 s pozitivními výsledky hodnocení;

4. Histopatologicky potvrzený vysoce maligní gliom klasifikovaný podle kritérií WHO CNS5 2021, splňující jednu z následujících charakteristik:

   Skupina A (udržovací fáze po radioterapii): Difúzní středočárový gliom (DMG) s alterací H3 K27 v laboratoři certifikované CLIA; pacienti musí být v udržovací léčbě po nové diagnóze a dokončení standardní radioterapie první linie; Skupina B (recidivující nebo progresivní vysoce maligní gliom): Recidivující nebo progresivní vysoce maligní gliom (stupeň 3–4 podle WHO CNS5).
   Včetně, ale ne omezeno na: glioblastom (GBM) s divokým typem IDH, astrocytom s mutací IDH (stupeň 3–4), oligodendrogliom s mutací IDH (stupeň 3) atd. (Poznámka: Pacienti s recidivujícím nebo progresivním DMG mohou být během fáze eskalace dávky zařazeni do této skupiny);

5. Předchozí léčebný stav:

   Skupina A (udržovací fáze po radioterapii): Musí mít dokončenou standardní radioterapii, zařazení musí proběhnout do 2–6 týdnů po dokončení radioterapie a na zobrazovacím vyšetření po radioterapii nesmí být definitivní důkaz progrese onemocnění (PD); Skupina B (recidivující nebo progresivní vysoce maligní gliom): Musí se jednat o recidivující nebo refrakterní pacienty, u kterých selhala standardní léčba: museli podstoupit alespoň jednu předchozí linii standardní léčby (včetně radioterapie a/nebo chemoterapie, jako je temozolomid), s obrazovým důkazem PD; u pacientů s předchozí radioterapií musí k progresi onemocnění dojít >12 týdnů po radioterapii, nebo musí být histopatologicky potvrzena recidiva nádoru spíše než nekróza/pseudoprogrese způsobená radioterapií;

6. Alespoň jedno měřitelné ložisko v základním vyšetření (RANO 2.0);
7. Skóre Karnofského indexu výkonnosti (KPS) ≥70 (pokud má pacient mírně nižší skóre pouze kvůli stabilním fokálním neurologickým deficitům, ale s podporou zvládá základní denní činnosti, je povoleno 60);
8. Pokud pacient užívá kortikosteroidy kvůli nádorem způsobenému mozkovému edému nebo neurologickým příznakům, dávka musí být stabilní nebo klesající alespoň 7 dní před základním MRI, s dávkou ≤5 mg/den dexamethasonu (nebo ekvivalentní dávka jiných kortikosteroidů); pokud je během screeningu nutné zvýšit dávku steroidů ke kontrole mozkového edému kvůli klinickému zhoršení, pacient není způsobilý;
9. Odhadovaná délka života ≥12 týdnů;
10. Normální funkce srážení krve, bez rizika aktivního krvácení;
11. Kardiopulmonální funkce: Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥50%; saturace kyslíkem (SpO2) ≥95% při dýchání vzduchu v klidu, bez dušnosti v klidu;

12. Rezerva kostní dřeně a funkce orgánů musí splňovat následující požadavky:

    Hematologie: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×10⁹/l, trombocyty ≥100×10⁹/l, hemoglobin ≥90 g/l (bez transfuze, erytropoetinu [EPO], faktoru stimulujícího kolonie granulocytů [G-CSF] nebo jiné lékařské podpůrné léčby do 14 dní před screeningem); Koagulace: U subjektů bez antikoagulační léčby mezinárodní normalizovaný poměr protrombinového času (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤1,5×horní hranice normálu (ULN) (Poznámka: Subjekty se stabilní antikoagulační léčbou jsou povoleny, pokud jsou parametry v terapeutickém rozmezí a bez rizika krvácení); Játra: Celkový sérový bilirubin ≤1,5×ULN, aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤2,5×ULN; pokud je potvrzen Gilbertův syndrom (nekonjugovaná hyperbilirubinemie), celkový bilirubin ≤3,0×ULN; AST a ALT ≤3×ULN; Ledviny: Sérový kreatinin (Scr) ≤1,5×ULN, nebo clearance kreatininu (Ccr) ≥50 ml/min (vypočteno podle vzorce Cockcroft a Gault);

13. Všechny akutní toxicity z předchozí protinádorové léčby nebo chirurgických výkonů se musí vrátit k původní závažnosti nebo na stupeň ≤1 podle NCI CTCAE verze 6.0;
14. Do 7 dní před zařazením musí mít ženy v reprodukčním věku negativní těhotenský test ze séra nebo moči; mužští i ženští subjekti musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce (např. perorální antikoncepce, nitroděložní tělísko, abstinence nebo bariérová antikoncepce se spermicidem) během podávání studijního léčiva a po dobu 6 měsíců po poslední dávce;
15. Dobrá compliance.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba jinými anti-DLL3 cílenými protilátkovými terapiemi nebo jinými léčbami cílenými na DLL3, nebo ADC léky obsahujícími účinnou látku DXd;
2. Historie alergické reakce na exatekan nebo gastrointestinální toxicity ≥stupně 3 po předchozím použití exatekanu, nebo přecitlivělost na proteinové složky strukturně podobné FZ-AD005, nebo přecitlivělost na pomocné látky studijního léčiva FZ-AD005;
3. Subjekty s jakýmikoli kontraindikacemi pro magnetickou rezonanci (MRI) (např. kardiostimulátor, neodstranitelné kovové implantáty atd.);
4. Historie jiných malignit v posledních 3 letech (kromě specifických nízce rizikových nádorů, které byly radikálně léčeny);

5. Nesplnění následujících požadavků na období vymývání před první dávkou:

   Chemoterapie (nenitrosomočovinová), cílená terapie malými molekulami: ≥3 týdny (21 dní) nebo 5 poločasů rozpadu (podle toho, co je delší); Nitrosomočoviny (např. lomustin) nebo mitomycin C: ≥6 týdnů (42 dní); Inhibitory imunitních kontrolních bodů (ICI), protilátkové léky (včetně jiných ADC): ≥4 týdny (28 dní) nebo 5 poločasů rozpadu (podle toho, co je delší); Anti-angiogenní terapie (např. bevacizumab): ≥5 týdnů (35 dní); Radioterapie: Pro léčebnou skupinu B: celková mozková nebo radioterapie na postižené pole ≥12 týdnů; paliativní radioterapie (neintrakraniální cílové léze) ≥2 týdny (Poznámka: Pro subjekty léčebné skupiny A se standardní radioterapie první linie před tímto zařazením nevztahuje na toto 12týdenní omezení, ale musí splňovat specifický požadavek na časový interval od dokončení radioterapie uvedený v kritériích zařazení);

6. Podání živé vakcíny do 4 týdnů před první dávkou;
7. Aktivní infekce vyžadující léčbu do 2 týdnů před první dávkou, nebo nevysvětlitelná horečka >38 °C se zvýšenými výsledky prokalcitoninu mezi screeningem a první dávkou (subjekty s nádorem související horečkou mohou být zařazeny podle uvážení vyšetřovatele);
8. Těžký masový efekt nebo riziko mozkové hernie, definováno jako: základní MRI ukazuje posun střední čáry >5 mm, nebo známky nekontrolované intrakraniální hypertenze/hydrocefalu; nebo vyšetřovatel posoudí, že pacient nemůže tolerovat žádný stupeň léčbou indukovaného mozkového edému;
9. Mimolební metastázy nebo difúzní leptomeningeální onemocnění potvrzené zobrazovacím vyšetřením (MRI)/cytologií mozkomíšního moku (CSF);
10. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakovanou drenáž i přes vhodnou intervenci;
11. Historie (neinfekčního) intersticiálního plicního onemocnění (ILD)/pneumonitidy vyžadující léčbu steroidy, nebo současné ILD/pneumonitidy, nebo podezření na ILD/pneumonitidu, které nelze vyloučit zobrazovacím vyšetřením při screeningu;

12. Závažné kardiovaskulární nebo cerebrovaskulární onemocnění nebo anamnéza (včetně, ale ne omezeno na následující):

    Infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris do 6 měsíců před první dávkou; Kongestivní srdeční selhání se srdeční funkcí ≥stupně II (klasifikace NYHA); Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak >160 mmHg nebo diastolický krevní tlak >100 mmHg); Základní QTcF >450 ms (muži) nebo >470 ms (ženy); Klinicky významná arytmie nebo převodní blok vyžadující léčbu;

13. Jiná závažná systémová onemocnění, včetně, ale ne omezeno na diabetes mellitus, který není účinně kontrolován;
14. Subjekty se špatně se hojícími ranami, vředy nebo zlomeninami;
15. Pacienti, kteří podstoupili velkou operaci nebo vážný úraz do 4 týdnů před první dávkou;
16. Podstoupení autologní transplantace orgánu nebo kmenových buněk do 3 měsíců před první dávkou, nebo alogenní transplantace orgánu (kromě transplantace rohovky) nebo kmenových buněk do 6 měsíců před první dávkou;
17. Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) s HBV DNA >2000 IU/ml nebo 10⁴ kopií/ml.
    Pokud je HBsAg pozitivní, ale s nízkou DNA, měla by být podle místních léčebných doporučení zahájena antivirová léčba a subjekt musí být ochoten podstoupit antivirovou léčbu po celou dobu studie; Pozitivní protilátka proti hepatitidě C s HCV RNA nad horní hranicí normálu ve studijním centru;
18. Aktivní tuberkulóza, aktivní syfilis, anamnéza imunodeficience, pozitivní protilátka proti lidskému imunodeficienčnímu viru (HIV) nebo jiná imunodeficienční onemocnění;
19. Potřeba systémových kortikosteroidů (>5 mg/den dexamethasonu nebo ekvivalentní dávka podobných léků) nebo jiných imunosupresiv pro systémovou léčbu do 2 týdnů před první dávkou nebo během studie; Poznámka: Povoleny jsou topické a inhalační kortikosteroidy s minimální systémovou absorpcí; povoleny jsou kortikosteroidy ≤5 mg/den dexamethasonu (nebo ekvivalentní dávka) pro fyziologickou substituční léčbu nebo léčbu nádorem souvisejících příznaků, za předpokladu, že subjekt má stabilní nebo klesající dávku alespoň 7 dní před základním MRI; povoleny jsou krátkodobé (≤7 dní) kortikosteroidy pro profylaxi (např. alergie na kontrast) nebo léčbu neautoimunitních stavů (např. opožděná hypersenzitivita způsobená kontaktními alergeny);
20. Prokázaná anamnéza duševního onemocnění;
21. Známá anamnéza zneužívání psychoaktivních látek, alkoholismu nebo drogové závislosti;
22. Těhotné nebo kojící ženy;
23. Nekontrolované záchvaty (záchvat do 14 dní před zařazením nebo potřeba zvýšit dávku antiepileptik);
24. Klinicky významné nitrolební krvácení (>stupeň 1 akutní/subakutní krvácení);
25. Jakýkoli jiný stav, který vyšetřovatel považuje za nevhodný pro účast v této klinické studii.