FZ-AD005:n vaiheen I tutkimus korkea-asteisen gliooman (HGG) potilailla

Sisällyttämiskriteerit:

1. Vapaaehtoisesti allekirjoitettu tietoon perustuva suostumuslomake;
2. Ikä 18–70 vuotta, sekä miehet että naiset;
3. Potilaiden on kyettävä antamaan kasvainkudosnäytteitä (arkistoitu kasvainkudos viimeisen 2 vuoden aikana [enintään 5 vuotta] tai mahdollisuuksien mukaan tuore neulabiopsianäyte) DLL3-testaukseen positiivisilla tuloksilla;

4. Histopatologisesti vahvistettu korkea-asteinen gliooma, luokiteltu WHO CNS5 2021 -kriteerien mukaan, täyttäen yhden seuraavista ominaisuuksista:

   Ryhmä A (Sädehoidon jälkeinen ylläpitovaihe): Diffuusi keskiviivagliooma (DMG), jossa H3 K27-muutos CLIA-sertifioidussa laboratoriossa; Potilaiden on oltava ylläpitohoidossa uuden diagnoosin ja standardin ensimmäisen linjan sädehoidon jälkeen; Ryhmä B (Uusiutunut tai etenevä korkea-asteinen gliooma): Uusiutunut tai etenevä korkea-asteinen gliooma (WHO CNS5 aste 3–4). Sisältäen, mutta ei rajoittuen: IDH-villityypin glioblastooma (GBM), IDH-mutantti astrosytooma (aste 3–4), IDH-mutantti oligodendrogliooma (aste 3) jne. (Huom: Uusiutuneet tai etenevät DMG-potilaat voidaan ottaa tähän ryhmään annoksenkorotusvaiheessa);

5. Aikaisempi hoitotila:

   Ryhmä A (Sädehoidon jälkeinen ylläpitovaihe): On suoritettava standardisädehoito, ja rekrytointi tapahtuu 2–6 viikon kuluessa sädehoidon päättymisestä, eikä sädehoidon jälkeisissä kuvantamistutkimuksissa saa olla varmoja todisteita etenevästä taudista (PD); Ryhmä B (Uusiutunut tai etenevä korkea-asteinen gliooma): On oltava uusiutuneita tai refraktaarisia potilaita, joilla standardihoidot ovat epäonnistuneet: on saatava vähintään yksi aikaisempi standardihoidon linja (mukaan lukien sädehoito ja/tai kemoterapia, kuten temotsolomidi), ja kuvantamisessa on oltava todiste PD:stä; potilaille, joilla on aiempi sädehoito, taudin etenemisen on tapahduttava >12 viikon kuluttua sädehoidosta, tai on histopatologisesti vahvistettava, että kyseessä on kasvaimen uusiutuminen eikä sädehoidon aiheuttama nekroosi/pseudoprogression;

6. Vähintään yksi mitattava leesio perustasolla (RANO 2.0);
7. Karnofsky-toimintakyky (KPS) -pistemäärä ≥70 (jos potilaalla on hieman alhaisempi pistemäärä ainoastaan stabiilien fokaalisten neurologisten vajavaisuuksien vuoksi, mutta hän pystyy ylläpitämään perusarjen toimintoja tuella, 60 on hyväksyttävä);
8. Jos potilas saa kortikosteroideja kasvaimen aiheuttamaan aivoödeemaan tai neurologisiin oireisiin, annoksen on oltava vakaa tai vähenevä vähintään 7 päivää ennen perus-MRI:tä, annos ≤5 mg/päivä deksametasonia (tai vastaava annos muita kortikosteroideja); jos seulontavaiheessa tarvitaan steroidiannoksen lisäämistä aivoödeeman hallintaan kliinisen heikentymisen vuoksi, potilas ei ole kelvollinen;
9. Arvioitu elinajanodote ≥12 viikkoa;
10. Normaali veren hyytyminen, ei aktiivisen verenvuodon riskiä;
11. Sydän- ja keuhkotoiminta: Vasemman kammion poiskuljetusfraktio (LVEF) ≥50%; pulssioksigenaation kyllästymisaste (SpO2) ≥95% huoneilman hengityksellä levossa, ei levossa olevaa hengitysvaikeutta;

12. Luuydinvaranto ja elintoiminto täyttää seuraavat vaatimukset:

    Hematologia: Absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) ≥1,5×10⁹/L, verihiutaleet ≥100×10⁹/L, hemoglobiini ≥90 g/L (ilman verensiirtoa, erytropoietiinia [EPO], granulocytesarjan kasvutekijää [G-CSF] tai muuta lääketieteellistä tukihoidosta 14 päivän aikana ennen seulontaa); Hyytyminen: Kohderyhmille, jotka eivät saa antikoagulaatiohoitoa, protrombiiniajan kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤1,5×normaalin yläraja (ULN) (Huom: Kohteet, jotka saavat vakaa antikoagulaatiohoitoa, sallitaan, jos parametrit ovat terapeuttisella alueella eikä verenvuotoriskiä); Maksa: Kokonaisbilirubiini ≤1,5×ULN, aspartaatti-aminotransferaasi (AST) ja alaniini-aminotransferaasi (ALT) ≤2,5×ULN; jos Gilbertin oireyhtymä (konjugoimaton hyperbilirubinemia) vahvistetaan, kokonaisbilirubiini ≤3,0×ULN; AST ja ALT ≤3×ULN; Munuaiset: Seerumin kreatiniini (Scr) ≤1,5×ULN tai kreatiniinin puhdistus (Ccr) ≥50 ml/min (laskettu Cockcroft ja Gault -kaavalla);

13. Kaikkien aikaisten antikasvainhoitojen tai kirurgisten toimenpiteiden aiheuttamien akuuttien myrkyllisyyksien on palattava perustason vakavuuteen tai NCI CTCAE versio 6.0 aste ≤1;
14. 7 päivän kuluessa ennen rekrytointia, lasta synnyttävän ikäisten naisten on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti; mies- ja naiskohteiden on sovittava käyttävän tehokasta ehkäisyä (esim. suun kautta otettavat ehkäisypillerit, kohdun sisäinen ehkäisylaite, pidättäytyminen tai esteellinen ehkäisy siemennestehappojen kanssa) tutkimuslääkkeen annon aikana ja 6 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen;
15. Hyvä noudattaminen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aikaisempi hoito muilla anti-DLL3-kohdennetuilla vastainelääkkeillä tai muilla DLL3-kohdennetuilla hoidoilla tai ADC-lääkkeillä, jotka sisältävät DXd-paketin;
2. Aikaisempi allerginen reaktio eksatekania vastaan tai ≥aste 3 ruoansulatuskanavan myrkyllisyys aiemman eksatekanin käytön jälkeen tai yliherkkyys proteiinikomponenteille, jotka ovat rakenteellisesti samankaltaisia kuin FZ-AD005, tai yliherkkyys FZ-AD005-tutkimuslääkkeen apuaineille;
3. Kohteet, joilla on vasta-aiheita magneettikuvaukseen (MRI) (esim. sydämentahdistin, poistamattomat metalli-implantit jne.);
4. Muiden pahanlaatuisten kasvainten historia viimeisen 3 vuoden aikana (poikkeuksena tietyt matalan riskin kasvaimet, jotka on radikaalisti hoidettu);

5. Ei täytä seuraavia peseytymisjakson vaatimuksia ennen ensimmäistä annosta:

   Kemoterapia (ei nitrosourea), pienimolekyylinen kohdennettu hoito: ≤3 viikkoa (21 päivää) tai 5 puoliintumisaikaa (kumpi on pidempi); Nitrosoureit (esim. lomustiini) tai mitomysiini C: ≤6 viikkoa (42 päivää); Immunnin tarkistuspisteen estäjät (ICI), vastainelääkkeet (mukaan lukien muut ADC:t): ≤4 viikkoa (28 päivää) tai 5 puoliintumisaikaa (kumpi on pidempi); Anti-angiogeneettinen hoito (esim. bevatsisumabi): ≤5 viikkoa (35 päivää); Sädehoito: Hoidon ryhmälle B: koko aivot tai kohdistettu sädehoito ≤12 viikkoa; palliatiivinen sädehoito (ei-aivokohdettaiset leesiot) ≤2 viikkoa (Huom: Hoidon ryhmän A kohteille, standardi ensimmäisen linjan sädehoito ennen tätä rekrytointia ei ole tämän 12 viikon rajoituksen alainen, mutta täyttää erityisen ikkunavaatimuksen sädehoidon päättymisestä sisällyttämiskriteereissä mainitun ajan mukaisesti);

6. Elävän rokotteen saanti 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta;
7. Aktiivinen infektio, joka vaatii lääkeinterventiota 2 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta, tai selittämätön kuume >38°C, jossa prokalsitoniinitulokset ovat kohonneet seulonnan ja ensimmäisen annoksen välillä (kohteet, joilla on kasvaimen aiheuttama kuume, voidaan ottaa tutkijan harkinnan mukaan);
8. Vakava massavaikutus tai aivon pullistumisen riski, määritelty: perustason MRI näyttää keskiviivan siirtymän >5 mm tai merkkejä hallitsemattomasta kallon sisäisestä korkeasta paineesta/hydrokefaliasta; tai tutkijan arvion mukaan potilas ei kestä minkään asteen hoidon aiheuttamaa aivoödeemaa;
9. Kraniaalisten ulkopuolisten metastasien tai diffuusi leptomeningeaalitaudin vahvistaminen kuvantamisella (MRI)/aivo-selkäydinnesteen (CSF) sytologialla;
10. Hallitsematon pleura- tai perikardianeste tai asitiitti, joka vaatii toistuvia dreenauksia asianmukaisesta interventiosta huolimatta;
11. Aikaisempi (ei-infektiöinen) interstitionaalinen keuhkosairaus (ILD)/pneumoniitti, joka vaatii steroidihoidon, tai nykyinen ILD/pneumoniitti, tai epäilty ILD/pneumoniitti, jota ei voida sulkea pois kuvantamisella seulonnassa;

12. Vakava sydän- tai aivosairaus tai historia (sisältäen, mutta ei rajoittuen seuraaviin):

    Sydäninfarkti tai epävakaa angina pektoris 6 kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä annosta; Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta sydämen toiminnalla ≥aste II (NYHA-luokitus); Hallitsematon verenpaine (systolinen verenpaine >160 mmHg tai diastolinen verenpaine >100 mmHg); Perustason QTcF >450 ms (miehet) tai >470 ms (naiset); Kliinisesti merkittävä rytmihäiriö tai johtumisblokki, joka vaatii lääkehoitoa;

13. Muut vakavat systeemiset sairaudet, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, tehokkaasti hallitsematon diabetes mellitus;
14. Kohteet, joilla on huonosti paranevia haavoja, haavaumia tai murtumia;
15. Potilaat, jotka ovat suorittaneet suuren leikkauksen tai vakavan trauman 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta;
16. Autologisen elimen tai kantasolusiirron saanti 3 kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä annosta tai allogeenisen elimen (poikkeuksena sarveiskalvonsiirto) tai kantasolusiirron saanti 6 kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä annosta;
17. Hepatitiitti B-pinta-antigeeni (HBsAg) positiivinen HBV-DNA >2000 IU/ml tai 10⁴ kopiota/ml. Jos HBsAg positiivinen, mutta matala DNA, tulisi saada antiviraalinen hoito paikallisten hoitosuositusten mukaan ja olla halukas saamaan antiviraalista hoitoa koko tutkimusjakson ajan; Hepatitiitti C -vastapositiivinen HCV-RNA tutkimuskeskuksen normaalin ylärajan yläpuolella;
18. Aktiivinen tuberkuloosi, aktiivinen syfilis, immuniteettivajauksen historia, ihmisen immuniteettivajausvirus (HIV) -vastapositiivinen tai muut immuniteettivajausoireyhtymät;
19. Järjestelmällisen kortikosteroidien (>5 mg/päivä deksametasonia tai vastaava annos vastaavia lääkkeitä) tai muiden immunosuppressanttien tarve järjestelmälliseen hoitoon 2 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta tai tutkimuksen aikana; Huom: Paikalliset ja hengitysteiden kautta otettavat kortikosteroidit, joilla on minimaalinen järjestelmällinen imeytyminen, sallitaan; kortikosteroidit ≤5 mg/päivä deksametasonia (tai vastaava annos) fysiologiseen korvaushoitoon tai kasvaimen aiheuttamien oireiden hoitoon sallitaan, edellyttäen että kohde on vakaa tai vähentänyt annosta vähintään 7 päivää ennen perus-MRI:tä; lyhytaikaiset (≤7 päivää) kortikosteroidit ehkäisyyn (esim. kontrastiaineallergia) tai ei-autoimmuunisairauksien hoitoon (esim. viivästynyt yliherkkyys kosketusallergeeneihin) sallitaan;
20. Varma mielenterveyden häiriön historia;
21. Tunnettu psyyken vaikuttavien aineiden väärinkäytön, alkoholismin tai huumeriippuvuuden historia;
22. Raskaana olevat tai imettävät naiset;
23. Hallitsematon kouristus (kouristus 14 päivän kuluessa ennen rekrytointia tai antiepileptisten lääkkeiden annoksen lisäämisen tarve);
24. Kliinisesti merkittävä aivoverenvuoto (>aste 1 akuutti/subakuutti verenvuoto);
25. Mikä tahansa muu tila, jonka tutkija katsoo sopimattomaksi osallistumiseen tähän kliiniseen tutkimukseen.