Badanie fazy I leku FZ-AD005 u pacjentów z glejakiem wysokiego stopnia złośliwości (HGG)

Kryteria włączenia:

1. Dobrowolnie podpisana świadoma zgoda;
2. Wiek 18-70 lat, obie płcie;
3. Pacjenci muszą być w stanie dostarczyć próbki tkanki nowotworowej (zarchiwizowana tkanka nowotworowa w ciągu 2 lat [maksymalnie 5 lat] lub świeża próbka z biopsji gruboigłowej, jeśli to możliwe) do badania DLL3, z pozytywnymi wynikami oceny;

4. Histopatologicznie potwierdzony glejak wysokiego stopnia złośliwości, sklasyfikowany według kryteriów WHO CNS5 2021, spełniający jedną z następujących cech:

   Grupa A (Faza podtrzymująca po radioterapii): Rozlany glejak linii środkowej (DMG), z alteracją H3 K27 potwierdzoną przez laboratorium certyfikowane CLIA; Pacjenci muszą znajdować się w fazie leczenia podtrzymującego po nowym rozpoznaniu i zakończeniu standardowej radioterapii pierwszoliniowej; Grupa B (Nawrotowy lub postępujący glejak wysokiego stopnia złośliwości): Nawrotowy lub postępujący glejak wysokiego stopnia złośliwości (WHO CNS5 stopień 3-4). W tym, ale nie ograniczając się do: glejaka wielopostaciowego typu dzikiego IDH (GBM), gwiaździaka z mutacją IDH (stopień 3-4), skąpodrzewiaka z mutacją IDH (stopień 3) itp. (Uwaga: Pacjenci z nawrotowym lub postępującym DMG mogą być włączani do tej grupy w fazie zwiększania dawki);

5. Stan po wcześniejszym leczeniu:

   Grupa A (Faza podtrzymująca po radioterapii): Musi mieć zakończoną standardową radioterapię, z włączeniem w ciągu 2-6 tygodni po zakończeniu radioterapii, oraz bez jednoznacznych dowodów na postęp choroby (PD) w obrazowaniu po radioterapii; Grupa B (Nawrotowy lub postępujący glejak wysokiego stopnia złośliwości): Musi to być pacjent z nawrotem lub oporny, u którego zawiodło standardowe leczenie: musi otrzymać co najmniej jedną linię wcześniejszego standardowego leczenia (w tym radioterapię i/lub chemioterapię, taką jak temozolomid), z obrazowym dowodem PD; dla pacjentów po wcześniejszej radioterapii, progresja choroby musi wystąpić >12 tygodni po radioterapii, lub musi być histopatologicznie potwierdzona jako nawrót nowotworu, a nie martwica/pseudoprogresja spowodowana radioterapią;

6. Co najmniej jedna mierzalna zmiana w punkcie wyjściowym (RANO 2.0);
7. Wskaźnik sprawności Karnofsky'ego (KPS) ≥70 (jeśli pacjent ma nieco niższy wynik wyłącznie z powodu stabilnych ogniskowych deficytów neurologicznych, ale może utrzymać podstawowe czynności życia codziennego przy wsparciu, 60 jest akceptowalne);
8. Jeśli pacjent otrzymuje kortykosteroidy z powodu obrzęku mózgu związanego z guzem lub objawów neurologicznych, dawka musi być stabilna lub zmniejszająca się przez co najmniej 7 dni przed rezonansem magnetycznym w punkcie wyjściowym, z dawką ≤5 mg/dzień deksametazonu (lub równoważną dawką innych kortykosteroidów); jeśli w trakcie kwalifikacji wymagane jest zwiększenie dawki steroidów w celu kontroli obrzęku mózgu z powodu pogorszenia stanu klinicznego, pacjent nie kwalifikuje się;
9. Szacowana długość życia ≥12 tygodni;
10. Prawidłowa funkcja krzepnięcia, bez ryzyka aktywnego krwawienia;
11. Funkcja sercowo-płucna: Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50%; saturacja tlenem (SpO2) ≥95% w powietrzu atmosferycznym w spoczynku, bez duszności w spoczynku;

12. Rezerwa szpiku kostnego i funkcja narządów muszą spełniać następujące wymagania:

    Hematologia: Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5×10⁹/L, płytki krwi ≥100×10⁹/L, hemoglobina ≥90 g/L (bez transfuzji, erytropoetyny [EPO], czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów [G-CSF] lub innego leczenia wspomagającego w ciągu 14 dni przed kwalifikacją); Krzepnięcie: Dla osób nie otrzymujących leczenia przeciwzakrzepowego, międzynarodowy współczynnik znormalizowany czasu protrombinowego (INR) i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) ≤1,5×górnej granicy normy (GGN) (Uwaga: Osoby otrzymujące stabilne leczenie przeciwzakrzepowe są dopuszczalne, jeśli parametry mieszczą się w zakresie terapeutycznym i nie ma ryzyka krwawienia); Wątroba: Całkowita bilirubina w surowicy ≤1,5×GGN, aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5×GGN; w przypadku potwierdzonego zespołu Gilberta (niezwiązana hiperbilirubinemia) całkowita bilirubina ≤3,0×GGN; AST i ALT ≤3×GGN; Nerki: Kreatynina w surowicy (Scr) ≤1,5×GGN lub klirens kreatyniny (Ccr) ≥50 mL/min (obliczony według wzoru Cockcrofta i Gaulta);

13. Wszystkie ostre działania toksyczne z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej lub zabiegów chirurgicznych muszą ustąpić do ciężkości wyjściowej lub stopnia ≤1 wg NCI CTCAE Wersja 6.0;
14. W ciągu 7 dni przed włączeniem, kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny test ciążowy z surowicy lub moczu; osoby płci męskiej i żeńskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji (np. doustne środki antykoncepcyjne, wkładka domaciczna, abstynencja lub antykoncepcja barierowa ze środkiem plemnikobójczym) podczas podawania leku badawczego i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce;
15. Dobra współpraca.

Kryteria wykluczenia:

1. Wcześniejsze leczenie innymi ukierunkowanymi terapiami przeciwciałowymi anty-DLL3 lub innymi lekami skierowanymi przeciwko DLL3, lub lekami ADC zawierającymi ładunek DXd;
2. W wywiadzie reakcja alergiczna na eksatekan lub toksyczność żołądkowo-jelitowa ≥stopnia 3 po wcześniejszym stosowaniu eksatekanu, lub nadwrażliwość na składniki białkowe strukturalnie podobne do FZ-AD005, lub nadwrażliwość na substancje pomocnicze leku badawczego FZ-AD005;
3. Osoby z jakimikolwiek przeciwwskazaniami do rezonansu magnetycznego (MRI) (np. rozrusznik serca, nieruchome implanty metalowe itp.);
4. W wywiadzie inne nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich 3 lat (z wyjątkiem określonych nowotworów niskiego ryzyka, które zostały radykalnie leczone);

5. Niespełnienie następujących wymagań okresu karencji przed pierwszą dawką:

   Chemioterapia (inne niż nitrozo mocznik), małocząsteczkowa terapia celowana: ≥3 tygodnie (21 dni) lub 5 okresów półtrwania (co jest dłuższe); Nitrozo moczniki (np. lomustyna) lub mitomycyna C: ≥6 tygodni (42 dni); Inhibitory punktów kontroli immunologicznej (ICI), leki przeciwciałowe (w tym inne ADC): ≥4 tygodnie (28 dni) lub 5 okresów półtrwania (co jest dłuższe); Terapia antyangiogenna (np. bewacyzumab): ≥5 tygodni (35 dni); Radioterapia: Dla Grupy Leczenia B: radioterapia całego mózgu lub radioterapia w polu zajętym ≥12 tygodni; radioterapia paliatywna (pozaczaszkowe zmiany docelowe) ≥2 tygodnie (Uwaga: Dla osób z Grupy Leczenia A, standardowa radioterapia pierwszoliniowa przed tym włączeniem nie podlega temu 12-tygodniowemu ograniczeniu, ale musi spełniać określone wymaganie okienkowe dotyczące czasu od zakończenia radioterapii, jak podano w kryteriach włączenia);

6. Otrzymanie żywej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką;
7. Aktywna infekcja wymagająca interwencji lekowej w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką, lub niewyjaśniona gorączka >38°C z podwyższonymi wynikami prokalcytoniny między kwalifikacją a pierwszą dawką (osoby z gorączką związaną z nowotworem mogą być włączane według uznania badacza);
8. Poważny efekt masowy lub ryzyko przepukliny mózgowej, zdefiniowane jako: rezonans magnetyczny w punkcie wyjściowym wykazujący przemieszczenie linii środkowej >5 mm lub oznaki niekontrolowanego nadciśnienia śródczaszkowego/wodogłowia; lub ocena badacza, że pacjent nie toleruje żadnego stopnia obrzęku mózgu wywołanego leczeniem;
9. Pozaczaszkowe przerzuty lub rozlane zajęcie opon miękkich potwierdzone obrazowaniem (MRI)/cytologią płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR);
10. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanego drenażu pomimo odpowiedniej interwencji;
11. W wywiadzie (niezakaźna) śródmiąższowa choroba płuc (ILD)/zapalenie płuc wymagające leczenia steroidami, lub obecna ILD/zapalenie płuc, lub podejrzenie ILD/zapalenia płuc, którego nie można wykluczyć w obrazowaniu podczas kwalifikacji;

12. Poważna choroba sercowo-naczyniowa lub mózgowo-naczyniowa lub wywiad (w tym, ale nie ograniczając się do następujących):

    Zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką; Niewydolność serca z czynnością serca ≥stopnia II (klasyfikacja NYHA); Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (skurczowe ciśnienie krwi >160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi >100 mmHg); Punkt wyjściowy QTcF >450 ms (mężczyźni) lub >470 ms (kobiety); Klinicznie istotna arytmia lub blok przewodzenia wymagający leczenia;

13. Inne poważne choroby układowe, w tym, ale nie ograniczając się do, cukrzycy nieefektywnie kontrolowanej;
14. Osoby z źle gojącymi się ranami, owrzodzeniami lub złamaniami;
15. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację lub poważny uraz w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką;
16. Otrzymanie autologicznego przeszczepu narządu lub komórek macierzystych w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką, lub allogenicznego przeszczepu narządu (z wyjątkiem przeszczepu rogówki) lub komórek macierzystych w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką;
17. Dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) z HBV DNA >2000 IU/mL lub 10⁴ kopii/mL. Jeśli HBsAg dodatni, ale z niskim DNA, powinien otrzymać leczenie przeciwwirusowe zgodnie z lokalnymi wytycznymi leczenia i być gotowym do otrzymania leczenia przeciwwirusowego przez cały okres badania; Dodatnie przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) z RNA HCV powyżej górnej granicy normy ośrodka badawczego;
18. Aktywna gruźlica, aktywna kiła, wywiad niedoboru odporności, dodatnie przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV) lub inne choroby niedoboru odporności;
19. Wymaganie ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (>5 mg/dzień deksametazonu lub równoważnej dawki podobnych leków) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką lub w trakcie badania; Uwaga: Dopuszczalne są miejscowe i wziewne kortykosteroidy o minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym; dopuszczalne są kortykosteroidy ≤5 mg/dzień deksametazonu (lub równoważnej dawki) do substytucji fizjologicznej lub leczenia objawów związanych z nowotworem, pod warunkiem, że osoba ma stabilną lub zmniejszającą się dawkę przez co najmniej 7 dni przed rezonansem magnetycznym w punkcie wyjściowym; dopuszczalne są krótkotrwałe (≤7 dni) kortykosteroidy w profilaktyce (np. alergia na kontrast) lub leczeniu stanów nieautoimmunologicznych (np. opóźniona nadwrażliwość z powodu alergenów kontaktowych);
20. Jednoznaczny wywiad choroby psychicznej;
21. Znany wywiad nadużywania substancji psychoaktywnych, alkoholizmu lub narkomanii;
22. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
23. Niekontrolowane napady padaczkowe (napad w ciągu 14 dni przed włączeniem lub wymaganie zwiększenia dawki leku przeciwpadaczkowego);
24. Klinicznie istotny krwotok śródczaszkowy (>stopnia 1 krwawienie ostre/podostre);
25. Jakikolwiek inny stan, który według oceny badacza czyni osobę nieodpowiednią do udziału w tym badaniu klinicznym.