ACT500の代謝機能障害関連脂肪性肝疾患における安全性、忍容性、および薬物動態／薬力学プロファイル

選定基準：

• 参加者は、研究の目的、性質、方法、および可能性のある有害反応を完全に理解し、自発的に本研究に参加し、インフォームドコンセント書に署名していること。
• インフォームドコンセント書に署名する時点で、年齢が18歳から69歳（18歳および69歳を含む）の男性または女性の参加者であること。
• スクリーニング期間中に磁気共鳴画像法プロトン密度脂肪分画（MRI-PDFF）により評価された肝臓脂肪含有量（LFC）が10％以上であること。
• スクリーニング期間中にFibroScanにより評価された肝硬度測定（LSM）が8 kPa ≤ LSM ≤ 15 kPaの基準を満たすこと、またはスクリーニング前6か月以内の肝生検病理結果がF2/F3線維化であること。
• スクリーニング時に血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）レベルが2×ULN ≤ ALT ≤ 5×ULNを満たしていること。

• 以下の代謝性リスク因子の少なくとも1つが存在すること：

  1. BMI ≥ 24.0 kg/m^2、またはウエスト周囲長 ≥ 90 cm（男性）および ≥ 85 cm（女性）であること；
  2. 前糖尿病の存在：空腹時血糖 ≥ 6.1 mmol/L、またはグリコヘモグロビン（HbA1c） ≥ 5.7％であること；
  3. 2型糖尿病の既往歴があること；
  4. 空腹時血清トリグリセリド（TG） ≥ 1.70 mmol/L かつ < 5.6 mmol/Lであること；
  5. 空腹時血清高密度リポ蛋白コレステロール（HDL-C） ≤ 1.0 mmol/L（男性）および ≤ 1.3 mmol/L（女性）であること、または現在、安定した用量の脂質低下薬を投与されていること；
  6. 収縮期血圧（SBP） ≥ 130 mmHgまたは拡張期血圧（DBP） ≥ 85 mmHgであり、同時にSBP ≤ 160 mmHgおよびDBP ≤ 100 mmHgを満たしていること、または現在、安定した用量の降圧薬を投与されており、SBP ≤ 160 mmHgおよびDBP ≤ 100 mmHgを満たしていること。

• 男性および女性の参加者は、以下の適切な避妊方法を使用することに同意しなければならない：

  1. 男性参加者：インフォームドコンセント書に署名した時点から最終投与後3か月まで、信頼できる避妊措置を使用し、精子提供を控えることに同意すること。
  2. 女性参加者：妊娠可能でない女性参加者であること；または妊娠可能な女性参加者で、妊娠中または授乳中ではなく、スクリーニング時および初回投与前1日以内の血清妊娠検査が陰性であり、インフォームドコンセント書に署名した時点から最終投与後3か月まで、信頼できる避妊措置を使用し、卵子提供を控えることに同意すること。

除外基準：

• [1] 他の肝疾患を合併していること。これには、B型肝炎、C型肝炎、薬物性肝障害、アルコール性肝障害、自己免疫性肝疾患、疑いまたは確認された肝細胞癌などが含まれるがこれらに限定されない。

  [2] 他の悪性腫瘍、肝硬変（画像検査により確認または疑いのある肝硬変、または肝生検により確認された肝硬変を含む）の既往歴または現病歴があること、または代償不全性肝疾患の証拠（腹水、食道・胃静脈瘤出血、肝性脳症など）があること、または肝移植の既往歴があること。

  [3] 重症心血管・脳血管疾患の既往歴または現病歴があること。これには、コントロール不良または重症の不整脈（心室細動、心房細動など）、心筋梗塞、冠動脈疾患などが含まれるがこれらに限定されない。

  [4] 持続的で臨床的に有意な呼吸器、神経、胃腸、免疫、血液、または精神疾患の既往歴があり、研究者の判断により、参加者に追加のリスクをもたらすと判断されること。

  [5] 1型糖尿病またはコントロール不良の2型糖尿病（スクリーニング前3か月以内に空腹時血糖 >9 mmol/L、またはスクリーニング時にHbA1c >9.5％）があること、またはメトホルミン以外の血糖降下薬を使用している糖尿病患者であること。

  [6] スクリーニング時に推算糸球体濾過量（eGFR） <60 mL/min/1.73 m²であること、または重度の腎機能障害の既往歴があること。

  [7] 既知のヘモグロビン異常症、溶血性貧血、または鎌状赤血球貧血があること；またはスクリーニング時に女性参加者のヘモグロビン <105 g/L、男性参加者のヘモグロビン <115 g/Lであること；または研究者の判断により、ヘモグロビン測定を妨げることが知られているその他の状態があること。

  [8] スクリーニング時に以下の検査異常のいずれかがあること：アルカリホスファターゼ（ALP） > 2 × 正常上限（ULN）、血清総ビリルビン（TBIL） > 1.5 × ULN、または国際標準化比（INR） > 1.3。

  [9] スクリーニング前3か月以内に体重変化（増加または減少）が >5％あったこと、または食事療法、肥満外科手術、または減量適応で承認された薬剤を使用したことがあること。

  [10] スクリーニング前3か月以内に大きな外傷または手術の既往歴があること、または研究期間中に手術を受ける予定があること。

  [11] スクリーニング前1年以内に3か月以上連続して過度のアルコール摂取の既往歴があること（男性では週にエタノール摂取量 ≥210 g、女性では ≥140 gと定義される）；またはスクリーニング前1年以内に薬物乱用/依存の既往歴、または違法薬物の吸入/注射の既往歴があること。

  [12] スクリーニング前3か月以内にMASLD/MASHに治療効果がある可能性のある薬剤（例：GLP-1受容体作動薬、DPP-4阻害薬、SGLT2阻害薬、FGF21アナログ、レスメチロムなど）またはMASLD/MASHを引き起こす可能性のある薬剤（例：アミオダロン、メトトレキサート、テトラサイクリン、タモキシフェン、ホルモン補充療法を超える用量のエストロゲン、アナボリックステロイド、バルプロ酸、その他の既知の肝毒性薬など）を使用したことがあること、または研究者が試験に影響を与える可能性があると判断するその他の薬剤を使用したことがあること。

  [13] スクリーニング前3か月以内に他の薬剤臨床試験に参加したことがあること。

  [14] スクリーニング時に以下のいずれかが陽性であること：ヒト免疫不全ウイルス抗体（HIV-Ab）または梅毒トレポネーマ抗体。

  [15] ACT500の添加剤またはACT500と類似の化学構造を持つ薬剤に対する既知のアレルギーがあること、または研究者の判断により、研究への参加を妨げるその他の薬物アレルギーがあること。

  [16] 研究者の判断により、参加者が本研究への参加に不適切であるその他の状態があること、またはインフォームドコンセント書（ICF）に署名した後、参加者自身の理由により試験に参加できないこと。