Seguridad, Tolerabilidad y Perfil Farmacocinético/Farmacodinámico de ACT500 en la Enfermedad del Hígado Graso Asociada a Disfunción Metabólica

Criterios de inclusión:

• El participante comprende plenamente el propósito, la naturaleza, los métodos y las posibles reacciones adversas del estudio, participa voluntariamente en este estudio y ha firmado el formulario de consentimiento informado.
• Participantes de sexo masculino o femenino con edades comprendidas entre 18 y 69 años (incluyendo 18 y 69 años) en el momento de firmar el consentimiento informado.
• Contenido de grasa hepática (LFC) ≥10% evaluado mediante fracción de densidad de protones por resonancia magnética (MRI-PDFF) durante el período de cribado.
• La medición de rigidez hepática (LSM) evaluada por FibroScan durante el período de cribado cumple los criterios de 8 kPa ≤ LSM ≤ 15 kPa, O un resultado patológico de biopsia hepática de fibrosis F2/F3 dentro de los 6 meses previos al cribado.
• Niveles séricos de alanina aminotransferasa (ALT) que cumplan 2×ULN ≤ ALT ≤ 5×ULN en el cribado.

• Presencia de al menos uno de los siguientes factores de riesgo metabólicos:

  1. IMC ≥ 24.0 kg/m^2, o circunferencia de cintura ≥ 90 cm (hombres) y ≥ 85 cm (mujeres);
  2. Presencia de prediabetes: glucosa en ayunas ≥ 6.1 mmol/L, o hemoglobina glucosilada (HbA1c) ≥ 5.7%;
  3. Antecedentes de diabetes mellitus tipo 2;
  4. Triglicéridos séricos en ayunas (TG) ≥ 1.70 mmol/L pero < 5.6 mmol/L;
  5. Colesterol sérico de lipoproteínas de alta densidad en ayunas (HDL-C) ≤ 1.0 mmol/L (hombres) y ≤ 1.3 mmol/L (mujeres), O recibir actualmente una dosis estable de medicación hipolipemiante;
  6. Presión arterial sistólica (PAS) ≥ 130 mmHg o presión arterial diastólica (PAD) ≥ 85 mmHg, mientras se cumple simultáneamente PAS ≤ 160 mmHg y PAD ≤ 100 mmHg, O recibir actualmente una dosis estable de medicación antihipertensiva y cumplir PAS ≤ 160 mmHg y PAD ≤ 100 mmHg.

• Tanto los participantes masculinos como femeninos deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos apropiados, de la siguiente manera:

  1. Para participantes masculinos: Aceptación de utilizar medidas anticonceptivas fiables y abstenerse de donar esperma desde la firma del consentimiento informado hasta 3 meses después de la última dosis.
  2. Para participantes femeninas: Participantes femeninas sin capacidad de gestación; O participantes femeninas con capacidad de gestación que no estén embarazadas ni amamantando, tengan una prueba de embarazo sérica negativa en el cribado y dentro de 1 día antes de la primera dosis, y acepten utilizar medidas anticonceptivas fiables y abstenerse de donar óvulos desde la firma del consentimiento informado hasta 3 meses después de la última dosis.

Criterios de exclusión:

• [1] Combinado con otras enfermedades hepáticas, incluyendo pero no limitado a hepatitis B, hepatitis C, enfermedad hepática inducida por fármacos, enfermedad hepática alcohólica, enfermedad hepática autoinmune, sospecha o confirmación de carcinoma hepatocelular, etc.

  [2] Tener antecedentes o presentar actualmente otras neoplasias malignas, cirrosis hepática (incluyendo cirrosis confirmada o sospechada por examen de imagen, o cirrosis confirmada por biopsia hepática), o tener evidencia de enfermedad hepática descompensada (como ascitis, hemorragia por varices esofagogástricas, o encefalopatía hepática, etc.), o tener antecedentes de trasplante hepático.

  [3] Tener antecedentes o síntomas actuales de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares graves, incluyendo pero no limitado a arritmias no controladas o graves (fibrilación ventricular, fibrilación auricular, etc.), infarto de miocardio, enfermedad coronaria, etc.

  [4] Tener antecedentes de enfermedades respiratorias, neurológicas, gastrointestinales, inmunológicas, hematológicas o psiquiátricas persistentes y clínicamente significativas, que, en opinión del investigador, supondrían un riesgo adicional para el participante.

  [5] Tener diabetes tipo 1 o diabetes tipo 2 no controlada (glucosa en ayunas >9 mmol/L dentro de los 3 meses previos al cribado, o HbA1c >9.5% en el cribado), o ser pacientes diabéticos que utilicen medicamentos hipoglucemiantes distintos de la metformina.

  [6] Tener una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) <60 mL/min/1.73 m² en el cribado o antecedentes de insuficiencia renal grave.

  [7] Tener hemoglobinopatía conocida, anemia hemolítica o anemia de células falciformes; o tener hemoglobina <105 g/L para participantes femeninas o <115 g/L para participantes masculinos en el cribado; o cualquier otra condición conocida que interfiera con la medición de hemoglobina según el criterio del investigador.

  [8] Presentar cualquiera de las siguientes anomalías de laboratorio en el cribado: fosfatasa alcalina (ALP) > 2 × límite superior de lo normal (ULN), bilirrubina total sérica (TBIL) > 1.5 × ULN, o relación internacional normalizada (INR) > 1.3.

  [9] Haber tenido un cambio de peso corporal (aumento o disminución) >5% dentro de los 3 meses previos al cribado, o haberse sometido a dietas, cirugía bariátrica o haber utilizado medicamentos aprobados para indicaciones de pérdida de peso.

  [10] Tener antecedentes de traumatismo mayor o cirugía dentro de los 3 meses previos al cribado, o planificar someterse a cirugía durante el período de estudio.

  [11] Tener antecedentes de consumo excesivo de alcohol durante 3 meses consecutivos o más dentro del año previo al cribado, definido como una ingesta semanal de etanol ≥210 g para hombres y ≥140 g para mujeres; o tener antecedentes de abuso/dependencia de drogas o antecedentes de inhalación/inyección de drogas ilícitas dentro del año previo al cribado.

  [12] Haber utilizado medicamentos que puedan tener un efecto terapéutico sobre EHNA/MASH (p. ej., agonistas del receptor GLP-1, inhibidores de DPP-4, inhibidores de SGLT2, análogos de FGF21, resmetirom, etc.) o medicamentos que puedan causar EHNA/MASH (p. ej., amiodarona, metotrexato, tetraciclinas, tamoxifeno, estrógenos en dosis mayores que la terapia de reemplazo hormonal, esteroides anabólicos, ácido valproico, otros fármacos hepatotóxicos conocidos, etc.) dentro de los 3 meses previos al cribado, u otros medicamentos que el investigador considere que puedan afectar el ensayo.

  [13] Haber participado en otro ensayo clínico de fármacos dentro de los 3 meses previos al cribado.

  [14] Tener una prueba positiva para cualquiera de los siguientes en el cribado: anticuerpo contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-Ab) o anticuerpo contra Treponema pallidum.

  [15] Tener alergia conocida a los excipientes de ACT500 o a fármacos con estructura química similar a ACT500, o tener otras alergias a fármacos que, en opinión del investigador, impidan la participación en el estudio.

  [16] Tener cualquier otra condición que, en opinión del investigador, haga que el participante no sea apto para participar en este estudio, o no poder participar en el ensayo por razones propias del participante después de firmar el formulario de consentimiento informado (FCI).