Veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetisch/farmacodynamisch profiel van ACT500 bij metabole disfunctie-geassocieerde steatotische leverziekte

Inclusiecriteria:

• De deelnemer begrijpt het doel, de aard, de methoden en de mogelijke bijwerkingen van de studie volledig, neemt vrijwillig deel aan deze studie en heeft de geïnformeerde toestemmingsverklaring ondertekend.
• Mannelijke of vrouwelijke deelnemers tussen de 18 en 69 jaar oud (inclusief 18 en 69 jaar) op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemmingsverklaring.
• Levervetgehalte (LFC) ≥10% zoals beoordeeld door magnetische resonantie imaging-proton dichtheid vetfractie (MRI-PDFF) tijdens de screeningsperiode.
• Leverstijfheidsmeting (LSM) beoordeeld door FibroScan tijdens de screeningsperiode voldoet aan de criteria van 8 kPa ≤ LSM ≤ 15 kPa, OF een leverbiopsie pathologisch resultaat van F2/F3 fibrose binnen 6 maanden vóór screening.
• Serum alanine aminotransferase (ALT) niveaus die voldoen aan 2×ULN ≤ ALT ≤ 5×ULN bij screening.

• Aanwezigheid van ten minste één van de volgende metabole risicofactoren:

  1. BMI ≥ 24,0 kg/m², of middelomtrek ≥ 90 cm (mannen) en ≥ 85 cm (vrouwen);
  2. Aanwezigheid van prediabetes: nuchtere bloedglucose ≥ 6,1 mmol/L, of geglyceerd hemoglobine (HbA1c) ≥ 5,7%;
  3. Geschiedenis van diabetes mellitus type 2;
  4. Nuchtere serumtriglyceriden (TG) ≥ 1,70 mmol/L maar < 5,6 mmol/L;
  5. Nuchtere serum high-density lipoproteïne cholesterol (HDL-C) ≤ 1,0 mmol/L (mannen) en ≤ 1,3 mmol/L (vrouwen), OF momenteel een stabiele dosis lipidenverlagende medicatie ontvangend;
  6. Systolische bloeddruk (SBP) ≥ 130 mmHg of diastolische bloeddruk (DBP) ≥ 85 mmHg, terwijl tegelijkertijd wordt voldaan aan SBP ≤ 160 mmHg en DBP ≤ 100 mmHg, OF momenteel een stabiele dosis antihypertensiva ontvangend en voldoen aan SBP ≤ 160 mmHg en DBP ≤ 100 mmHg.

• Zowel mannelijke als vrouwelijke deelnemers moeten akkoord gaan met het gebruik van geschikte anticonceptiemethoden, als volgt:

  1. Voor mannelijke deelnemers: Akkoord met het gebruik van betrouwbare anticonceptiemaatregelen en zich onthouden van sperma donatie vanaf ondertekening van de geïnformeerde toestemmingsverklaring tot 3 maanden na de laatste dosis.
  2. Voor vrouwelijke deelnemers: Vrouwelijke deelnemers zonder vruchtbaarheidspotentieel; OF vrouwelijke deelnemers met vruchtbaarheidspotentieel die niet zwanger zijn of borstvoeding geven, een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij screening en binnen 1 dag vóór de eerste dosis, en akkoord gaan met het gebruik van betrouwbare anticonceptiemaatregelen en zich onthouden van eicel donatie vanaf ondertekening van de geïnformeerde toestemmingsverklaring tot 3 maanden na de laatste dosis.

Exclusiecriteria:

• [1] Gecombineerd met andere leverziekten, inclusief maar niet beperkt tot hepatitis B, hepatitis C, geneesmiddel-geïnduceerde leverziekte, alcoholische leverziekte, auto-immuun leverziekte, vermoed of bevestigd hepatocellulair carcinoom, etc.

  [2] Hebben een geschiedenis van of hebben momenteel andere maligniteiten, levercirrose (inclusief bevestigde of vermoedde levercirrose door beeldvormend onderzoek, of levercirrose bevestigd door leverbiopsie), of hebben bewijs van gedecompenseerde leverziekte (zoals ascites, oesofageale en gastrische variceale bloeding, of hepatische encefalopathie, etc.), of hebben een geschiedenis van levertransplantatie.

  [3] Hebben een geschiedenis van of huidige symptomen van ernstige cardiovasculaire en cerebrovasculaire ziekten, inclusief maar niet beperkt tot ongecontroleerde of ernstige aritmieën (ventrikelfibrilleren, atriumfibrilleren, etc.), myocardinfarct, coronaire hartziekte, etc.

  [4] Hebben een geschiedenis van aanhoudende, klinisch significante respiratoire, neurologische, gastro-intestinale, immunologische, hematologische of psychiatrische ziekten, die, naar het oordeel van de onderzoeker, extra risico voor de deelnemer zouden vormen.

  [5] Hebben diabetes type 1 of ongecontroleerde diabetes type 2 (nuchtere bloedglucose >9 mmol/L binnen 3 maanden vóór screening, of HbA1c >9,5% bij screening), of zijn diabetespatiënten die glucoseverlagende medicatie gebruiken anders dan metformine.

  [6] Hebben een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) <60 mL/min/1,73 m² bij screening of een geschiedenis van ernstig nierfalen.

  [7] Hebben bekende hemoglobinopathie, hemolytische anemie of sikkelcelanemie; of hebben hemoglobine <105 g/L voor vrouwelijke deelnemers of <115 g/L voor mannelijke deelnemers bij screening; of enige andere aandoening die bekend is om de hemoglobinebepaling te beïnvloeden naar het oordeel van de onderzoeker.

  [8] Hebben een van de volgende laboratoriumafwijkingen bij screening: alkalische fosfatase (ALP) > 2 × bovenlimiet normaal (ULN), serum totaal bilirubine (TBIL) > 1,5 × ULN, of internationale genormaliseerde ratio (INR) > 1,3.

  [9] Hebben een lichaamsgewichtverandering (toename of afname) van >5% gehad binnen 3 maanden vóór screening, of hebben een dieet ondergaan, bariatrische chirurgie ondergaan of medicatie gebruikt die is goedgekeurd voor gewichtsverlies indicaties.

  [10] Hebben een geschiedenis van groot trauma of chirurgie binnen 3 maanden vóór screening, of zijn van plan om chirurgie te ondergaan tijdens de studieperiode.

  [11] Hebben een geschiedenis van overmatig alcoholgebruik gedurende 3 opeenvolgende maanden of meer binnen 1 jaar vóór screening, gedefinieerd als een wekelijkse ethanolinname van ≥210 g voor mannen en ≥140 g voor vrouwen; of hebben een geschiedenis van drugs misbruik/afhankelijkheid of een geschiedenis van illegaal drugs inhaleren/injecteren binnen 1 jaar vóór screening.

  [12] Hebben medicatie gebruikt die mogelijk een therapeutisch effect heeft op MASLD/MASH (bijv. GLP-1 receptoragonisten, DPP-4 remmers, SGLT2 remmers, FGF21 analogen, resmetirom, etc.) of medicatie die MASLD/MASH kan veroorzaken (bijv. amiodaron, methotrexaat, tetracyclines, tamoxifen, oestrogenen in doses groter dan hormoonvervangende therapie, anabole steroïden, valproïnezuur, andere bekende hepatotoxische geneesmiddelen, etc.) binnen 3 maanden vóór screening, of andere medicatie die de onderzoeker van mening is dat de proef kan beïnvloeden.

  [13] Hebben deelgenomen aan een andere geneesmiddelen klinische proef binnen 3 maanden vóór screening.

  [14] Hebben een positieve test voor een van de volgende bij screening: humaan immunodeficiëntievirus antilichaam (HIV-Ab) of Treponema pallidum antilichaam.

  [15] Hebben een bekende allergie voor de hulpstoffen van ACT500 of voor geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur als ACT500, of hebben andere geneesmiddelenallergieën die, naar het oordeel van de onderzoeker, deelname aan de studie uitsluiten.

  [16] Hebben enige andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de deelnemer ongeschikt maakt voor deelname aan deze studie, of kunnen niet deelnemen aan de proef vanwege de eigen redenen van de deelnemer na ondertekening van de geïnformeerde toestemmingsverklaring (ICF).