Profilo di Sicurezza, Tollerabilità e Farmacocinetica/Farmacodinamica di ACT500 nella Malattia del Fegato Steatosico Associata a Disfunzione Metabolica

Criteri di inclusione:

• Il partecipante comprende appieno lo scopo, la natura, i metodi e le possibili reazioni avverse dello studio, partecipa volontariamente a questo studio e ha firmato il modulo di consenso informato.
• Partecipanti di sesso maschile o femminile di età compresa tra 18 e 69 anni (inclusi 18 e 69 anni) al momento della firma del modulo di consenso informato.
• Contenuto di grasso epatico (LFC) ≥10% valutato mediante risonanza magnetica-frazione di densità protonica grassa (MRI-PDFF) durante il periodo di screening.
• La misurazione della rigidità epatica (LSM) valutata mediante FibroScan durante il periodo di screening soddisfa i criteri di 8 kPa ≤ LSM ≤ 15 kPa, OPPURE un risultato patologico di biopsia epatica di fibrosi F2/F3 entro 6 mesi prima dello screening.
• Livelli sierici di alanina aminotransferasi (ALT) che soddisfano 2×ULN ≤ ALT ≤ 5×ULN allo screening.

• Presenza di almeno uno dei seguenti fattori di rischio metabolici:

  1. BMI ≥ 24,0 kg/m², o circonferenza vita ≥ 90 cm (maschi) e ≥ 85 cm (femmine);
  2. Presenza di prediabete: glicemia a digiuno ≥ 6,1 mmol/L, o emoglobina glicata (HbA1c) ≥ 5,7%;
  3. Storia di diabete mellito di tipo 2;
  4. Trigliceridi sierici a digiuno (TG) ≥ 1,70 mmol/L ma < 5,6 mmol/L;
  5. Colesterolo lipoproteico ad alta densità sierico a digiuno (HDL-C) ≤ 1,0 mmol/L (maschi) e ≤ 1,3 mmol/L (femmine), OPPURE attualmente in trattamento con una dose stabile di farmaci ipolipemizzanti;
  6. Pressione sanguigna sistolica (SBP) ≥ 130 mmHg o pressione sanguigna diastolica (DBP) ≥ 85 mmHg, mentre contemporaneamente soddisfa SBP ≤ 160 mmHg e DBP ≤ 100 mmHg, OPPURE attualmente in trattamento con una dose stabile di farmaci antipertensivi e soddisfa SBP ≤ 160 mmHg e DBP ≤ 100 mmHg.

• Sia i partecipanti maschi che femmine devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi appropriati, come segue:

  1. Per i partecipanti maschi: Accordo di utilizzare misure contraccettive affidabili e astenersi dalla donazione di sperma dalla firma del modulo di consenso informato fino a 3 mesi dopo l'ultima dose.
  2. Per i partecipanti femmine: Partecipanti femmine senza potenziale riproduttivo; OPPURE partecipanti femmine con potenziale riproduttivo che non sono in gravidanza o allattamento, hanno un test di gravidanza sierico negativo allo screening e entro 1 giorno prima della prima dose, e accettano di utilizzare misure contraccettive affidabili e astenersi dalla donazione di ovuli dalla firma del modulo di consenso informato fino a 3 mesi dopo l'ultima dose.

Criteri di esclusione:

• [1] Combinato con altre malattie epatiche, inclusi ma non limitati a epatite B, epatite C, malattia epatica indotta da farmaci, malattia epatica alcolica, malattia epatica autoimmune, sospetto o confermato carcinoma epatocellulare, ecc.

  [2] Avere una storia di o attualmente avere altre neoplasie maligne, cirrosi epatica (inclusa cirrosi epatica confermata o sospetta da esame di imaging, o cirrosi epatica confermata da biopsia epatica), o avere evidenza di malattia epatica scompensata (come ascite, sanguinamento da varici esofagee e gastriche, o encefalopatia epatica, ecc.), o avere una storia di trapianto di fegato.

  [3] Avere una storia di o attuali sintomi di gravi malattie cardiovascolari e cerebrovascolari, inclusi ma non limitati a aritmie non controllate o gravi (fibrillazione ventricolare, fibrillazione atriale, ecc.), infarto del miocardio, malattia coronarica, ecc.

  [4] Avere una storia di malattie respiratorie, neurologiche, gastrointestinali, immunologiche, ematologiche o psichiatriche persistenti e clinicamente significative, che, a giudizio dello sperimentatore, rappresenterebbero un rischio aggiuntivo per il partecipante.

  [5] Avere diabete di tipo 1 o diabete di tipo 2 non controllato (glicemia a digiuno >9 mmol/L entro 3 mesi prima dello screening, o HbA1c >9,5% allo screening), o essere pazienti diabetici che utilizzano farmaci ipoglicemizzanti diversi dalla metformina.

  [6] Avere una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <60 mL/min/1,73 m² allo screening o una storia di grave compromissione renale.

  [7] Avere emoglobinopatia nota, anemia emolitica o anemia falciforme; o avere emoglobina <105 g/L per le partecipanti femmine o <115 g/L per i partecipanti maschi allo screening; o qualsiasi altra condizione nota che interferisca con la misurazione dell'emoglobina a giudizio dello sperimentatore.

  [8] Avere una delle seguenti anomalie di laboratorio allo screening: fosfatasi alcalina (ALP) > 2 × limite superiore del normale (ULN), bilirubina totale sierica (TBIL) > 1,5 × ULN, o rapporto internazionale normalizzato (INR) > 1,3.

  [9] Avere avuto una variazione di peso corporeo (aumento o diminuzione) >5% entro 3 mesi prima dello screening, o aver subito dieta, chirurgia bariatrica o utilizzato farmaci approvati per indicazioni di perdita di peso.

  [10] Avere una storia di trauma maggiore o intervento chirurgico entro 3 mesi prima dello screening, o pianificare di sottoporsi a intervento chirurgico durante il periodo di studio.

  [11] Avere una storia di consumo eccessivo di alcol per 3 mesi consecutivi o più entro 1 anno prima dello screening, definito come un apporto settimanale di etanolo ≥210 g per i maschi e ≥140 g per le femmine; o avere una storia di abuso/dipendenza da droghe o una storia di inalazione/iniezione di droghe illecite entro 1 anno prima dello screening.

  [12] Aver utilizzato farmaci che possono avere un effetto terapeutico su MASLD/MASH (ad esempio, agonisti del recettore GLP-1, inibitori DPP-4, inibitori SGLT2, analoghi FGF21, resmetirom, ecc.) o farmaci che possono causare MASLD/MASH (ad esempio, amiodarone, metotressato, tetracicline, tamoxifene, estrogeni a dosi superiori alla terapia ormonale sostitutiva, steroidi anabolizzanti, acido valproico, altri farmaci noti epatotossici, ecc.) entro 3 mesi prima dello screening, o altri farmaci che lo sperimentatore ritiene possano influenzare la sperimentazione.

  [13] Aver partecipato a un'altra sperimentazione clinica di farmaci entro 3 mesi prima dello screening.

  [14] Avere un test positivo per uno dei seguenti allo screening: anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV-Ab) o anticorpi del Treponema pallidum.

  [15] Avere un'allergia nota agli eccipienti di ACT500 o a farmaci con una struttura chimica simile ad ACT500, o avere altre allergie farmacologiche che, a giudizio dello sperimentatore, impediscono la partecipazione allo studio.

  [16] Avere qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, renda il partecipante inadatto a partecipare a questo studio, o essere incapace di partecipare alla sperimentazione per motivi personali dopo la firma del modulo di consenso informato (ICF).