Bezpečnost, snášenlivost a farmakokinetický/farmakodynamický profil přípravku ACT500 u metabolicky asociované steatózní jaterní choroby

Kritéria zařazení:

• Účastník plně rozumí účelu, povaze, metodám a možným nežádoucím reakcím studie, dobrovolně se této studie účastní a podepsal informovaný souhlas.
• Účastníci mužského nebo ženského pohlaví ve věku mezi 18 a 69 lety (včetně 18 a 69 let) v době podpisu informovaného souhlasu.
• Obsah tuku v játrech (LFC) ≥10 % stanovený pomocí magnetické rezonance-protonové hustoty tukové frakce (MRI-PDFF) během screeningového období.
• Měření tuhosti jater (LSM) stanovené pomocí FibroScanu během screeningového období splňuje kritéria 8 kPa ≤ LSM ≤ 15 kPa, NEBO výsledek patologického vyšetření jaterní biopsie s fibrózou F2/F3 do 6 měsíců před screeningem.
• Hladiny alaninaminotransferázy (ALT) v séru splňující 2×ULN ≤ ALT ≤ 5×ULN při screeningu.

• Přítomnost alespoň jednoho z následujících metabolických rizikových faktorů:

  1. BMI ≥ 24,0 kg/m², nebo obvod pasu ≥ 90 cm (muži) a ≥ 85 cm (ženy);
  2. Přítomnost prediabetu: glykémie nalačno ≥ 6,1 mmol/l, nebo glykovaný hemoglobin (HbA1c) ≥ 5,7 %;
  3. Anamnéza diabetes mellitus 2. typu;
  4. Triglyceridy (TG) v séru nalačno ≥ 1,70 mmol/l, ale < 5,6 mmol/l;
  5. Vysoce hustý lipoproteinový cholesterol (HDL-C) v séru nalačno ≤ 1,0 mmol/l (muži) a ≤ 1,3 mmol/l (ženy), NEBO aktuálně užívá stabilní dávku léku snižujícího hladinu lipidů;
  6. Systolický krevní tlak (SBP) ≥ 130 mmHg nebo diastolický krevní tlak (DBP) ≥ 85 mmHg, při současném splnění SBP ≤ 160 mmHg a DBP ≤ 100 mmHg, NEBO aktuálně užívá stabilní dávku antihypertenziv a splňuje SBP ≤ 160 mmHg a DBP ≤ 100 mmHg.

• Oba mužští i ženští účastníci musí souhlasit s použitím vhodných antikoncepčních metod, jak je uvedeno níže:

  1. Pro mužské účastníky: Souhlas s použitím spolehlivých antikoncepčních opatření a zdržení se darování spermií od podpisu informovaného souhlasu až do 3 měsíců po poslední dávce.
  2. Pro ženské účastnice: Ženské účastnice bez reprodukčního potenciálu; NEBO ženské účastnice s reprodukčním potenciálem, které nejsou těhotné ani nekojí, mají negativní těhotenský test ze séra při screeningu a do 1 dne před první dávkou a souhlasí s použitím spolehlivých antikoncepčních opatření a zdržením se darování vajíček od podpisu informovaného souhlasu až do 3 měsíců po poslední dávce.

Kritéria vyloučení:

• [1] Kombinace s jinými jaterními onemocněními, včetně, ale neomezující se na hepatitidu B, hepatitidu C, lékově indukované onemocnění jater, alkoholické onemocnění jater, autoimunitní onemocnění jater, podezření nebo potvrzený hepatocelulární karcinom atd.

  [2] Anamnéza nebo současný výskyt jiných malignit, jaterní cirhózy (včetně potvrzené nebo podezřelé cirhózy zobrazovacími metodami, nebo cirhózy potvrzené jaterní biopsií), nebo důkazy dekompenzovaného jaterního onemocnění (jako je ascites, krvácení z jícnových a žaludečních varixů nebo jaterní encefalopatie atd.), nebo anamnéza transplantace jater.

  [3] Anamnéza nebo současné příznaky závažných kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních onemocnění, včetně, ale neomezující se na nekontrolované nebo závažné arytmie (komorová fibrilace, fibrilace síní atd.), infarkt myokardu, ischemická choroba srdeční atd.

  [4] Anamnéza přetrvávajících, klinicky významných respiračních, neurologických, gastrointestinálních, imunologických, hematologických nebo psychiatrických onemocnění, která by podle posouzení vyšetřovatele představovala pro účastníka další riziko.

  [5] Diabetes 1. typu nebo nekontrolovaný diabetes 2. typu (glykémie nalačno >9 mmol/l do 3 měsíců před screeningem, nebo HbA1c >9,5 % při screeningu), nebo diabetici užívající léky snižující hladinu glukózy jiné než metformin.

  [6] Odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) <60 ml/min/1,73 m² při screeningu nebo anamnéza závažného poškození ledvin.

  [7] Známá hemoglobinopatie, hemolytická anémie nebo srpkovitá anémie; nebo hemoglobin <105 g/l u ženských účastnic nebo <115 g/l u mužských účastníků při screeningu; nebo jakýkoli jiný stav, který podle posouzení vyšetřovatele znemožňuje měření hemoglobinu.

  [8] Jakákoli z následujících laboratorních abnormalit při screeningu: alkalická fosfatáza (ALP) > 2 × horní hranice normálu (ULN), celkový bilirubin v séru (TBIL) > 1,5 × ULN nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR) > 1,3.

  [9] Změna tělesné hmotnosti (nárůst nebo pokles) >5 % do 3 měsíců před screeningem, nebo podstoupení diety, bariatrické operace nebo užívání léků schválených pro indikaci úbytku hmotnosti.

  [10] Anamnéza většího traumatu nebo operace do 3 měsíců před screeningem, nebo plánovaný chirurgický zákrok během studie.

  [11] Anamnéza nadměrné konzumace alkoholu po dobu 3 po sobě jdoucích měsíců nebo déle do 1 roku před screeningem, definovaná jako týdenní příjem ethanolu ≥210 g u mužů a ≥140 g u žen; nebo anamnéza zneužívání/ závislosti na drogách nebo anamnéza inhalace/injekce nelegálních drog do 1 roku před screeningem.

  [12] Užívání léků, které mohou mít terapeutický účinek na MASLD/MASH (např. agonisté receptoru GLP-1, inhibitory DPP-4, inhibitory SGLT2, analogy FGF21, resmetirom atd.) nebo léků, které mohou způsobit MASLD/MASH (např. amiodaron, metotrexát, tetracykliny, tamoxifen, estrogeny v dávkách vyšších než hormonální substituční terapie, anabolické steroidy, kyselina valproová, jiné známé hepatotoxické léky atd.) do 3 měsíců před screeningem, nebo jiných léků, které podle vyšetřovatele mohou ovlivnit studii.

  [13] Účast v jiné klinické studii léku do 3 měsíců před screeningem.

  [14] Pozitivní test na kterýkoli z následujících při screeningu: protilátka proti viru lidské imunodeficience (HIV-Ab) nebo protilátka proti Treponema pallidum.

  [15] Známá alergie na pomocné látky přípravku ACT500 nebo na léky s podobnou chemickou strukturou jako ACT500, nebo jiné alergie na léky, které podle posouzení vyšetřovatele vylučují účast ve studii.

  [16] Jakýkoli jiný stav, který podle posouzení vyšetřovatele činí účastníka nevhodným pro účast v této studii, nebo neschopnost účastnit se studie z vlastních důvodů po podpisu informovaného souhlasu (ICF).