Perfil de Segurança, Tolerabilidade e Farmacocinética/Farmacodinâmica do ACT500 na Doença Hepática Esteatótica Associada à Disfunção Metabólica

Critérios de Inclusão:

• O participante compreende plenamente o objetivo, natureza, métodos e possíveis reações adversas do estudo, participa voluntariamente neste estudo e assinou o formulário de consentimento informado.
• Participantes do sexo masculino ou feminino com idades entre os 18 e os 69 anos (inclusive 18 e 69 anos) no momento da assinatura do formulário de consentimento informado.
• Teor de gordura hepática (LFC) ≥10% avaliado por ressonância magnética-fração de densidade de protões (MRI-PDFF) durante o período de rastreio.
• Medição da rigidez hepática (LSM) avaliada por FibroScan durante o período de rastreio cumpre os critérios de 8 kPa ≤ LSM ≤ 15 kPa, OU um resultado patológico de biópsia hepática de fibrose F2/F3 nos 6 meses anteriores ao rastreio.
• Níveis séricos de alanina aminotransferase (ALT) que cumpram 2×ULN ≤ ALT ≤ 5×ULN no rastreio.

• Presença de pelo menos um dos seguintes fatores de risco metabólicos:

  1. IMC ≥ 24,0 kg/m^2, ou perímetro abdominal ≥ 90 cm (homens) e ≥ 85 cm (mulheres);
  2. Presença de pré-diabetes: glicemia em jejum ≥ 6,1 mmol/L, ou hemoglobina glicada (HbA1c) ≥ 5,7%;
  3. Histórico de diabetes mellitus tipo 2;
  4. Triglicerídeos séricos em jejum (TG) ≥ 1,70 mmol/L mas < 5,6 mmol/L;
  5. Colesterol sérico de lipoproteína de alta densidade (HDL-C) em jejum ≤ 1,0 mmol/L (homens) e ≤ 1,3 mmol/L (mulheres), OU atualmente a receber uma dose estável de medicação hipolipemiante;
  6. Pressão arterial sistólica (PAS) ≥ 130 mmHg ou pressão arterial diastólica (PAD) ≥ 85 mmHg, enquanto simultaneamente cumpre PAS ≤ 160 mmHg e PAD ≤ 100 mmHg, OU atualmente a receber uma dose estável de medicação anti-hipertensora e cumpre PAS ≤ 160 mmHg e PAD ≤ 100 mmHg.

• Ambos os participantes do sexo masculino e feminino devem concordar em usar métodos contracetivos apropriados, conforme segue:

  1. Para participantes do sexo masculino: Concordância em usar medidas contracetivas fiáveis e abster-se de doação de esperma desde a assinatura do formulário de consentimento informado até 3 meses após a última dose.
  2. Para participantes do sexo feminino: Participantes do sexo feminino sem potencial de procriação; OU participantes do sexo feminino com potencial de procriação que não estão grávidas ou a amamentar, têm um teste de gravidez sérico negativo no rastreio e dentro de 1 dia antes da primeira dose, e concordam em usar medidas contracetivas fiáveis e abster-se de doação de óvulos desde a assinatura do formulário de consentimento informado até 3 meses após a última dose.

Critérios de Exclusão:

• [1] Combinado com outras doenças hepáticas, incluindo mas não limitado a hepatite B, hepatite C, doença hepática induzida por fármacos, doença hepática alcoólica, doença hepática autoimune, suspeita ou confirmação de carcinoma hepatocelular, etc.

  [2] Ter histórico ou atualmente ter outras neoplasias malignas, cirrose hepática (incluindo cirrose hepática confirmada ou suspeita por exame de imagem, ou cirrose hepática confirmada por biópsia hepática), ou ter evidência de doença hepática descompensada (como ascite, hemorragia por varizes esofágicas e gástricas, ou encefalopatia hepática, etc.), ou ter histórico de transplante hepático.

  [3] Ter histórico ou sintomas atuais de doenças cardiovasculares e cerebrovasculares graves, incluindo mas não limitado a arritmias não controladas ou graves (fibrilhação ventricular, fibrilhação auricular, etc.), enfarte do miocárdio, doença coronária, etc.

  [4] Ter histórico de doenças respiratórias, neurológicas, gastrointestinais, imunológicas, hematológicas ou psiquiátricas persistentes e clinicamente significativas, que, na opinião do investigador, representariam risco adicional para o participante.

  [5] Ter diabetes tipo 1 ou diabetes tipo 2 não controlada (glicemia em jejum >9 mmol/L nos 3 meses anteriores ao rastreio, ou HbA1c >9,5% no rastreio), ou serem pacientes diabéticos a usar medicação hipoglicemiante além da metformina.

  [6] Ter taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) <60 mL/min/1,73 m² no rastreio ou histórico de insuficiência renal grave.

  [7] Ter hemoglobinopatia conhecida, anemia hemolítica ou anemia falciforme; ou ter hemoglobina <105 g/L para participantes do sexo feminino ou <115 g/L para participantes do sexo masculino no rastreio; ou qualquer outra condição conhecida que interfira com a medição da hemoglobina, na opinião do investigador.

  [8] Ter qualquer uma das seguintes anormalidades laboratoriais no rastreio: fosfatase alcalina (ALP) > 2 × limite superior do normal (ULN), bilirrubina total sérica (TBIL) > 1,5 × ULN, ou razão normalizada internacional (INR) > 1,3.

  [9] Ter tido uma alteração de peso corporal (aumento ou diminuição) >5% nos 3 meses anteriores ao rastreio, ou ter feito dieta, cirurgia bariátrica ou usado medicamentos aprovados para indicações de perda de peso.

  [10] Ter histórico de trauma maior ou cirurgia nos 3 meses anteriores ao rastreio, ou planear realizar cirurgia durante o período do estudo.

  [11] Ter histórico de consumo excessivo de álcool durante 3 meses consecutivos ou mais no ano anterior ao rastreio, definido como ingestão semanal de etanol ≥210 g para homens e ≥140 g para mulheres; ou ter histórico de abuso/dependência de drogas ou histórico de inalação/injeção de drogas ilícitas no ano anterior ao rastreio.

  [12] Ter usado medicamentos que possam ter efeito terapêutico na MASLD/MASH (por exemplo, agonistas do recetor GLP-1, inibidores da DPP-4, inibidores da SGLT2, análogos do FGF21, resmetirom, etc.) ou medicamentos que possam causar MASLD/MASH (por exemplo, amiodarona, metotrexato, tetraciclinas, tamoxifeno, estrogénios em doses superiores à terapia de substituição hormonal, esteroides anabolizantes, ácido valproico, outros fármacos hepatotóxicos conhecidos, etc.) nos 3 meses anteriores ao rastreio, ou outros medicamentos que o investigador considere que possam afetar o ensaio.

  [13] Ter participado noutro ensaio clínico de fármacos nos 3 meses anteriores ao rastreio.

  [14] Ter teste positivo para qualquer um dos seguintes no rastreio: anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIV-Ab) ou anticorpo da Treponema pallidum.

  [15] Ter alergia conhecida aos excipientes do ACT500 ou a fármacos com estrutura química semelhante ao ACT500, ou ter outras alergias a fármacos que, na opinião do investigador, impeçam a participação no estudo.

  [16] Ter qualquer outra condição que, na opinião do investigador, torne o participante inadequado para participar neste estudo, ou ser incapaz de participar no ensaio devido a razões próprias após assinar o formulário de consentimento informado (ICF).