Sicherheit, Verträglichkeit und pharmakokinetisches/pharmakodynamisches Profil von ACT500 bei metabolisch assoziierter Steatose der Leber (MASLD)

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmerin/der Teilnehmer versteht den Zweck, die Art, die Methoden und die möglichen Nebenwirkungen der Studie vollständig, nimmt freiwillig an dieser Studie teil und hat die Einwilligungserklärung unterschrieben.
• Teilnehmerinnen und Teilnehmer im Alter zwischen 18 und 69 Jahren (einschließlich 18 und 69 Jahren) zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung.
• Leberfettgehalt (LFC) ≥10 %, gemessen mittels Magnetresonanztomographie-Protonendichte-Fettfraktion (MRI-PDFF) während des Screening-Zeitraums.
• Lebersteifigkeitsmessung (LSM), ermittelt mittels FibroScan während des Screening-Zeitraums, erfüllt die Kriterien von 8 kPa ≤ LSM ≤ 15 kPa, ODER ein Leberbiopsie-Ergebnis mit F2/F3-Fibrose innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
• Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT)-Werte, die beim Screening die Kriterien 2×ULN ≤ ALT ≤ 5×ULN erfüllen.

• Vorhandensein mindestens eines der folgenden metabolischen Risikofaktoren:

  1. BMI ≥ 24,0 kg/m² oder Taillenumfang ≥ 90 cm (Männer) und ≥ 85 cm (Frauen);
  2. Vorliegen von Prädiabetes: Nüchternblutzucker ≥ 6,1 mmol/L oder glykiertes Hämoglobin (HbA1c) ≥ 5,7 %;
  3. Anamnese von Typ-2-Diabetes mellitus;
  4. Nüchtern-Serumtriglyceride (TG) ≥ 1,70 mmol/L aber < 5,6 mmol/L;
  5. Nüchtern-Serum-High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (HDL-C) ≤ 1,0 mmol/L (Männer) und ≤ 1,3 mmol/L (Frauen), ODER derzeitige Einnahme einer stabilen Dosis von lipidsenkenden Medikamenten;
  6. Systolischer Blutdruck (SBP) ≥ 130 mmHg oder diastolischer Blutdruck (DBP) ≥ 85 mmHg, während gleichzeitig SBP ≤ 160 mmHg und DBP ≤ 100 mmHg erfüllt sind, ODER derzeitige Einnahme einer stabilen Dosis von blutdrucksenkenden Medikamenten und Erfüllung von SBP ≤ 160 mmHg und DBP ≤ 100 mmHg.

• Sowohl männliche als auch weibliche Teilnehmer müssen der Verwendung geeigneter Verhütungsmethoden zustimmen, wie folgt:

  1. Für männliche Teilnehmer: Zustimmung zur Verwendung zuverlässiger Verhütungsmaßnahmen und Verzicht auf Samenspende von der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis 3 Monate nach der letzten Dosis.
  2. Für weibliche Teilnehmer: Weibliche Teilnehmer ohne Gebärfähigkeit; ODER gebärfähige weibliche Teilnehmer, die nicht schwanger sind oder stillen, einen negativen Serum-Schwangerschaftstest beim Screening und innerhalb von 1 Tag vor der ersten Dosis haben und der Verwendung zuverlässiger Verhütungsmaßnahmen und dem Verzicht auf Eizellspende von der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis 3 Monate nach der letzten Dosis zustimmen.

Ausschlusskriterien:

• [1] Kombination mit anderen Lebererkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Hepatitis B, Hepatitis C, arzneimittelinduzierte Lebererkrankung, alkoholische Lebererkrankung, autoimmune Lebererkrankung, vermutetes oder bestätigtes hepatozelluläres Karzinom usw.

  [2] Anamnese oder aktuelles Vorliegen anderer Malignome, Leberzirrhose (einschließlich bildgebend bestätigter oder vermuteter Leberzirrhose oder durch Leberbiopsie bestätigter Leberzirrhose) oder Nachweis einer dekompensierten Lebererkrankung (wie Aszites, Ösophagus- und Magenvarizenblutung oder hepatische Enzephalopathie usw.) oder Anamnese einer Lebertransplantation.

  [3] Anamnese oder aktuelle Symptome schwerer kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf unkontrollierte oder schwere Arrhythmien (Kammerflimmern, Vorhofflimmern usw.), Myokardinfarkt, koronare Herzkrankheit usw.

  [4] Anamnese von persistierenden, klinisch signifikanten respiratorischen, neurologischen, gastrointestinalen, immunologischen, hämatologischen oder psychiatrischen Erkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfers ein zusätzliches Risiko für die Teilnehmerin/den Teilnehmer darstellen würden.

  [5] Typ-1-Diabetes oder unkontrollierter Typ-2-Diabetes (Nüchternblutzucker >9 mmol/L innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening oder HbA1c >9,5 % beim Screening) oder diabetische Patienten, die andere blutzuckersenkende Medikamente als Metformin verwenden.

  [6] Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) <60 mL/min/1,73 m² beim Screening oder Anamnese einer schweren Nierenfunktionsstörung.

  [7] Bekannte Hämoglobinopathie, hämolytische Anämie oder Sichelzellenanämie; oder Hämoglobin <105 g/L für weibliche Teilnehmer oder <115 g/L für männliche Teilnehmer beim Screening; oder jede andere bekannte Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfers die Hämoglobinmessung beeinträchtigt.

  [8] Eine der folgenden Laboranomalien beim Screening: alkalische Phosphatase (ALP) > 2 × obere Normgrenze (ULN), Serum-Gesamtbilirubin (TBIL) > 1,5 × ULN oder international normalisierte Ratio (INR) > 1,3.

  [9] Gewichtsveränderung (Zunahme oder Abnahme) von >5 % innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening oder Durchführung von Diäten, bariatrischer Chirurgie oder Verwendung von Medikamenten, die für Indikationen zur Gewichtsreduktion zugelassen sind.

  [10] Anamnese eines größeren Traumas oder einer Operation innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening oder geplante Operation während des Studienzeitraums.

  [11] Anamnese von übermäßigem Alkoholkonsum für 3 aufeinanderfolgende Monate oder länger innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening, definiert als wöchentliche Ethanolaufnahme von ≥210 g für Männer und ≥140 g für Frauen; oder Anamnese von Drogenmissbrauch/-abhängigkeit oder Anamnese von illegalem Drogenkonsum durch Inhalation/Injektion innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening.

  [12] Verwendung von Medikamenten, die eine therapeutische Wirkung auf MASLD/MASH haben können (z.B. GLP-1-Rezeptoragonisten, DPP-4-Hemmer, SGLT2-Hemmer, FGF21-Analoga, Resmetirom usw.) oder Medikamenten, die MASLD/MASH verursachen können (z.B. Amiodaron, Methotrexat, Tetracycline, Tamoxifen, Östrogene in Dosen größer als Hormonersatztherapie, anabole Steroide, Valproinsäure, andere bekannte hepatotoxische Medikamente usw.) innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening, oder andere Medikamente, die nach Einschätzung des Prüfers den Versuch beeinflussen könnten.

  [13] Teilnahme an einer anderen Arzneimittelstudie innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening.

  [14] Positiver Test auf einen der folgenden Parameter beim Screening: Humanes Immundefizienz-Virus-Antikörper (HIV-Ab) oder Treponema-pallidum-Antikörper.

  [15] Bekannte Allergie gegen die Hilfsstoffe von ACT500 oder gegen Medikamente mit ähnlicher chemischer Struktur wie ACT500, oder andere Medikamentenallergien, die nach Einschätzung des Prüfers die Teilnahme an der Studie ausschließen.

  [16] Jeder andere Zustand, der nach Einschätzung des Prüfers die Teilnehmerin/den Teilnehmer für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet macht, oder Unfähigkeit zur Teilnahme an der Studie aus eigenen Gründen nach Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF).