高リスク局所進行直腸癌における術前FOLFOXIRIおよび化学放射線療法と術前CAPOX/FOLFOXおよび化学放射線療法に続く手術または待機的アプローチの比較 (MEND-IT II)

背景 全術前治療（TNT）併用導入化学療法（ICT）は、主に腫瘍反応の改善と遠隔転移リスクの低減（1、2）により、オランダの国内ガイドラインにおいて局所進行直腸癌（LARC）の標準治療選択肢として現在認識されています。 しかし、長期的な腫瘍学的転帰への影響に関する支持エビデンスは一貫していません。 いくつかの研究では、二剤併用ベースのTNTが術前化学放射線療法と比較して高い病理学的完全奏効率（pCR）を示したと報告されていますが、生存利益を確信を持って実証した研究はほとんどありません（2-6）。 対照的に、PRODIGE-23試験ではTNT治療患者に生存利益が示されましたが、この利益は三剤化学療法レジメン（mFOLFIRINOX）の使用によって達成されました（1）。 オランダでは、三剤化学療法は緩和治療の場で広く使用されています。 二剤化学療法よりも有効性が高いことが示されていますが、毒性の増加と関連しています（7-9）。 三剤化学療法はTNTの場ではまだ日常的に採用されていませんが、これらの患者における優れた有効性を支持する確定的なエビデンスがないにもかかわらず、高リスクLARC患者に対するTNTの一部としての使用は近年急速に増加しています。 直腸間膜筋膜（MRF）浸潤、IV度壁外静脈浸潤（EMVI）、腫瘍沈着（TD）、または広範な側方リンパ節転移（LLN）などの高リスク腫瘍特徴を有する患者は、特に予後不良のサブグループ（10-12）を表し、高リスクLARCと呼ばれます。 三剤ベースのTNTは二剤ベースのTNTと比較して完全奏効率をさらに改善する可能性があり、高リスク腫瘍特徴を有する患者は三剤化学療法による強化治療からより大きな利益を得る可能性があると仮説が立てられています。 より高い完全奏効率は、腫瘍学的転帰の改善につながり、臓器温存を可能にする可能性があります。 しかし、三剤化学療法の毒性増加が二剤化学療法と比較したより高い有効性によって正当化されるかどうかが、この試験の主要な疑問です。 この研究の主目的は、高リスクLARC患者において、三剤ベースのTNT（FOLFOXIRI）が二剤ベースのTNT（CAPOX/FOLFOX）と比較して優れた完全奏効率を提供するかどうかを調査することです。

目的 この研究の目的は、高リスクLARC患者における完全奏効率と腫瘍学的転帰に対する、術前三剤化学療法（FOLFOXIRI）、化学放射線療法、手術または待機観察（W&W）アプローチ（群A）と、術前二剤化学療法（CAPOX/FOLFOX）、化学放射線療法、手術または待機観察（W&W）アプローチ（群B）の効果を評価することです。

主要試験エンドポイント この研究の主要エンドポイントは、pCRまたは持続的臨床的完全奏効（cCR）率（化学放射線療法最終日から1年後のcCRと定義）です。

二次試験エンドポイント この研究の二次エンドポイントは、再増殖率、局所再発率、遠隔転移率、3年および5年再増殖無生存（RFS）、3年および5年局所再発無生存（LRFS）、3年および5年遠隔転移無生存（DMFS）、3年および5年無病生存（DFS）、3年および5年全生存（OS）、2年時点での成功した臓器温存、ICT後の放射線学的反応、化学放射線療法後の放射線学的反応、ICTの毒性、化学放射線療法の毒性、ICT中の用量減量、化学放射線療法中の用量減量、ICTの完了率、化学放射線療法の完了率、手術を受ける患者数、手術特性、病理学的反応、術後罹病率、生活の質、労働生産性、費用対効果および効用です。

試験デザイン これは、国内多施設共同、非盲検、無作為化比較第III相試験です。 患者は、術前治療としてFOLFOXIRIに続く化学放射線療法（群A）またはCAPOX/FOLFOXに続く化学放射線療法（群B）を受けるように無作為化されます。 術前治療の後には手術または待機観察（W&W）アプローチが続きます。

適格基準を満たすが無作為化研究への参加を希望しない患者は、治療病院の標準治療に従って治療されます。 これが化学放射線療法に対応する場合、患者は観察コホート（登録群）への参加を求められます。

試験対象集団 非転移性LARCで、少なくとも1つの高リスク腫瘍特徴（MRF浸潤、IV度EMVI、TD、両側または広範なLLN腫大）を有する患者。 患者はWHO performance status 0-1を有し、計画された術前治療の禁忌がないことが必要です。

介入 群Aでは、患者は術前治療として術前FOLFOXIRIおよび化学放射線療法を受け、その後手術または待機観察（W&W）アプローチが続きます。 群Bでは、患者は術前治療として術前CAPOX/FOLFOXおよび化学放射線療法を受け、その後手術または待機観察（W&W）アプローチが続きます。 ICTの3または4サイクル後に骨盤MRIおよびCTスキャンによる再評価が行われます。 疾患が安定または反応性の患者は追加で1または2サイクルのICTを受け、術前化学放射線療法を継続し、その後手術または待機観察（W&W）アプローチが続きます。 観察コホートでは、患者は術前治療として化学放射線療法を受け、その後手術または待機観察（W&W）アプローチが続きます。 化学放射線療法最終日から6-8週後に最初の骨盤MRIおよびCTスキャンによる再評価が行われます。 良好または完全奏効の場合、内視鏡検査が化学放射線療法最終日から2週間以内に行われ、2回目の再評価が化学放射線療法最終日から14-16週後に計画されます。 最初の再評価で不完全奏効かつ切除可能疾患の患者は、化学放射線療法最終日から10-14週後に手術を受けます。 2回目の再評価（14-16週）で良好または（ほぼ）完全奏効の患者は、化学放射線療法最終日から26週後に3回目の再評価を受けます。 その時点でcCRが達成された場合、患者は待機観察（W&W）アプローチで経過観察を継続します。 反応にそれ以上の改善がない（持続的不完全奏効）患者は、TME手術に進みます。 高度に選択された、進行中の良好だが完全ではない奏効を示す患者では、技術的に可能であればTME手術の代替としてTAMISが考慮される場合があります。

臨床試験に関連する倫理的配慮、試験対象者が代表する個々の被験者または患者グループへの期待される利益、ならびに負担とリスクの性質および程度 この試験への参加の潜在的利益には、完全腫瘍奏効達成の可能性の高まりが含まれ、これにより臓器温存治療戦略が可能となり、生活の質が改善される可能性があります。 強化された腫瘍退縮は、無病生存や全生存の改善など、より良い長期的な腫瘍学的転帰につながる可能性もあります。 しかし、これらの潜在的利益は、三剤化学療法に関連する毒性増加と比較衡量されなければなりません。

試験固有のリスクは限定的です。 試験用医薬品は十分に文書化され確立された安全性プロファイルを持ち、緩和治療の場で広く使用され、第II相MEND-IT試験で安全であることが証明され、術前治療の場でますます使用されています。 承認された適応症に対して承認された形態で使用されます。 試験参加に関連する主なリスクは、化学放射線療法単独と比較したICT使用に関連する毒性増加です。 このリスクを軽減するため、WHO performance status 0-1のFOLFOXIRI投与に適していると判断された患者のみが参加資格があります。 国内多分野執筆委員会およびDutch Colorectal Cancer Groupは、試験の潜在的利益が関連リスクを上回ると予想しています。 試験固有の負担は、生活の質問票の記入に限定されるため最小限です。 これらの質問票への参加は、二次アウトカム指標に関連するため任意です。