Неоадъювантная терапия FOLFOXIRI и химиолучевая терапия по сравнению с неоадъювантной терапией CAPOX/FOLFOX и химиолучевой терапией с последующей операцией или тактикой «наблюдай и жди» при высоком риске местнораспространенного рака прямой кишки (MEND-IT II)

Обоснование Тотальная неоадъювантная терапия (ТНТ) с индукционной химиотерапией (ИХТ) в настоящее время рассматривается в качестве одного из стандартных вариантов лечения местнораспространенного рака прямой кишки (МРРПК) в национальных голландских рекомендациях, в первую очередь благодаря улучшенному ответу опухоли и снижению риска отдаленных метастазов (1, 2). Однако подтверждающие данные остаются противоречивыми в отношении ее влияния на долгосрочные онкологические исходы. Хотя в нескольких исследованиях с использованием ТНТ на основе двойной схемы сообщалось о более высоких частотах патологического полного ответа (пПО) по сравнению с неоадъювантной химиолучевой терапией, лишь немногие убедительно продемонстрировали преимущество в выживаемости (2-6). В отличие от этого, исследование PRODIGE-23 показало преимущество в выживаемости у пациентов, получавших ТНТ, однако этот эффект был достигнут с использованием тройной схемы химиотерапии (mFOLFIRINOX) (1). В Нидерландах тройная химиотерапия широко используется в паллиативной практике. Было показано, что она более эффективна, чем двойная химиотерапия, хотя и связана с повышенной токсичностью (7-9). Хотя тройная химиотерапия еще не стала рутинной практикой в рамках ТНТ, ее использование в составе ТНТ у пациентов с высокорисковым МРРПК быстро увеличивается в последние годы, несмотря на отсутствие окончательных доказательств, подтверждающих ее превосходную эффективность у этих пациентов. Пациенты с высокорисковыми характеристиками опухоли, такими как инвазия мезоректальной фасции (МРФ), экстрамуральная венозная инвазия (ЭМВИ) IV степени, опухолевые депозиты (ОД) или обширные метастазы в латеральных лимфатических узлах (ЛЛУ), представляют собой подгруппу с особенно неблагоприятным прогнозом (10-12), обозначаемую как высокорисковый МРРПК. Выдвинута гипотеза, что ТНТ на основе тройной схемы может дополнительно улучшить частоту полного ответа по сравнению с ТНТ на основе двойной схемы, и что пациенты с высокорисковыми характеристиками опухоли могут получить большую пользу от интенсифицированного лечения тройной химиотерапией. Более высокие показатели полного ответа могут привести к улучшению онкологических исходов и обеспечить возможность сохранения органа. Однако ключевым вопросом данного исследования остается то, оправдана ли повышенная токсичность тройной химиотерапии большей эффективностью по сравнению с двойной химиотерапией. Основная цель данного исследования — изучить, обеспечивает ли ТНТ на основе тройной схемы (FOLFOXIRI) превосходные показатели полного ответа по сравнению с ТНТ на основе двойной схемы (CAPOX/FOLFOX) у пациентов с высокорисковым МРРПК.

Цель Целью данного исследования является оценка влияния неоадъювантной тройной химиотерапии (FOLFOXIRI), химиолучевой терапии и хирургического вмешательства или стратегии «наблюдай и жди» (Н&Ж) (группа А) по сравнению с неоадъювантной двойной химиотерапией (CAPOX/FOLFOX), химиолучевой терапией и хирургическим вмешательством или стратегией Н&Ж (группа Б) на показатели полного ответа и онкологические исходы у пациентов с высокорисковым МРРПК.

Основные конечные точки исследования Первичной конечной точкой данного исследования является частота пПО или устойчивого клинического полного ответа (кПО) (определяемого как кПО через 1 год после последнего дня химиолучевой терапии).

Вторичные конечные точки исследования Вторичными конечными точками данного исследования являются частота рецидива опухоли, частота локального рецидива, частота отдаленных метастазов, 3- и 5-летняя выживаемость без рецидива опухоли (ВБР), 3- и 5-летняя выживаемость без локального рецидива (ВБЛР), 3- и 5-летняя выживаемость без отдаленных метастазов (ВБОМ), 3- и 5-летняя безрецидивная выживаемость (БРВ), 3- и 5-летняя общая выживаемость (ОВ), успешное сохранение органа через 2 года, радиологический ответ после ИХТ, радиологический ответ после химиолучевой терапии, токсичность ИХТ, токсичность химиолучевой терапии, снижение доз во время ИХТ, снижение доз во время химиолучевой терапии, завершаемость курса ИХТ, завершаемость курса химиолучевой терапии, количество пациентов, подвергшихся хирургическому вмешательству, хирургические характеристики, патологический ответ, послеоперационная заболеваемость, качество жизни, трудоспособность, а также экономическая эффективность и полезность.

Дизайн исследования Это национальное, многоцентровое, открытое, рандомизированное контролируемое исследование фазы III. Пациенты будут рандомизированы для получения FOLFOXIRI с последующей химиолучевой терапией (группа А) или CAPOX/FOLFOX с последующей химиолучевой терапией в качестве неоадъювантного лечения (группа Б). За неоадъювантным лечением последует хирургическое вмешательство или стратегия Н&Ж.

Пациенты, которые соответствуют критериям включения, но не желают участвовать в рандомизированном исследовании, будут получать лечение в соответствии со стандартом лечения в лечебном учреждении. Если это соответствует химиолучевой терапии, пациентам предлагается принять участие в наблюдательной когорте (регистрационная группа).

Популяция исследования Пациенты с неметастатическим МРРПК при наличии по крайней мере одной высокорисковой характеристики опухоли: инвазия МРФ, ЭМВИ IV степени, ОД, двусторонние или обширные увеличенные ЛЛУ. От пациентов требуется статус по шкале ВОЗ 0-1 и отсутствие противопоказаний для планируемого неоадъювантного лечения.

Вмешательства В группе А пациенты получают неоадъювантные FOLFOXIRI и химиолучевую терапию в качестве неоадъювантного лечения с последующим хирургическим вмешательством или стратегией Н&Ж. В группе Б пациенты получают неоадъювантные CAPOX/FOLFOX и химиолучевую терапию в качестве неоадъювантного лечения с последующим хирургическим вмешательством или стратегией Н&Ж. Повторное стадирование с помощью МРТ малого таза и КТ будет проведено после 3 или 4 циклов ИХТ. Пациенты со стабильным заболеванием или ответом на лечение получают дополнительные 1 или 2 цикла ИХТ и продолжают неоадъювантную химиолучевую терапию с последующим хирургическим вмешательством или стратегией Н&Ж. В наблюдательной когорте пациенты получают химиолучевую терапию в качестве неоадъювантного лечения с последующим хирургическим вмешательством или стратегией Н&Ж. Первое повторное стадирование с помощью МРТ малого таза и КТ будет проведено через 6-8 недель после последнего дня химиолучевой терапии. В случае хорошего или полного ответа эндоскопия выполняется ≤ 2 недель, а второе повторное стадирование планируется через 14-16 недель после последнего дня химиолучевой терапии. Пациенты с неполным ответом и резектабельным заболеванием при первом повторном стадировании будут подвергнуты хирургическому вмешательству через 10-14 недель после последнего дня химиолучевой терапии. Пациенты с хорошим или (почти) полным ответом при втором повторном стадировании (14-16 недель) пройдут третье повторное стадирование через 26 недель после последнего дня химиолучевой терапии. Если в этот момент достигнут кПО, пациенты продолжают наблюдение по стратегии Н&Ж. Пациенты без дальнейшего улучшения ответа (устойчивый неполный ответ) будут направлены на ТМЭ-хирургию. У высоко отобранных пациентов с продолжающимся хорошим, но не полным ответом, может быть рассмотрена TAMIS, если это технически осуществимо, в качестве альтернативы ТМЭ-хирургии.

Этические аспекты, связанные с клиническим исследованием, включая ожидаемую пользу для отдельного субъекта или группы пациентов, представленных субъектами исследования, а также характер и степень нагрузки и рисков Потенциальные преимущества участия в данном исследовании включают более высокую вероятность достижения полного ответа опухоли, что может позволить применять органосохраняющие стратегии лечения и тем самым улучшить качество жизни. Усиленная регрессия опухоли также может привести к лучшим долгосрочным онкологическим исходам, таким как улучшенная безрецидивная и общая выживаемость. Однако эти потенциальные преимущества необходимо сопоставить с повышенной токсичностью, связанной с тройной химиотерапией.

Специфические риски исследования ограничены. Исследуемый лекарственный препарат имеет хорошо документированный и установленный профиль безопасности, широко используется в паллиативной практике, доказал свою безопасность в исследовании фазы II MEND-IT и все чаще применяется в неоадъювантной практике. Он будет использоваться в разрешенной форме по своему разрешенному показанию. Основной риск, связанный с участием в исследовании, — повышенная токсичность, связанная с использованием ИХТ, по сравнению только с химиолучевой терапией. Для снижения этого риска к включению допускаются только пациенты, признанные достаточно здоровыми для получения FOLFOXIRI, со статусом по шкале ВОЗ 0-1. Национальный междисциплинарный комитет по разработке и Голландская группа по колоректальному раку предполагают, что потенциальные преимущества исследования перевешивают связанные с ним риски. Специфическая нагрузка исследования минимальна, поскольку она ограничивается заполнением опросников по качеству жизни. Участие в этих опросниках является добровольным, поскольку они относятся к вторичным показателям исхода.