고위험 국소 진행성 직장암에서 수술 또는 관찰 대기 접근법을 위한 수술 전 FOLFOXIRI 및 화학방사선 요법 대 수술 전 CAPOX/FOLFOX 및 화학방사선 요법 (MEND-IT II)

전신 신보조요법(TNT)을 유도 화학요법(ICT)과 함께 사용하는 것은 현재 네덜란드 국가 지침에서 국소 진행성 직장암(LARC)에 대한 표준 치료 옵션 중 하나로 간주되며, 주로 종양 반응의 개선과 원격 전이 위험 감소(1, 2) 덕분입니다. 그러나 장기 종양학적 결과에 대한 영향에 관한 지지 증거는 여전히 일관되지 않습니다. 이중제 기반 TNT를 사용한 여러 연구에서 신보조 화학방사선요법에 비해 높은 병리학적 완전 관해율(pCR)이 보고되었지만, 생존 이점을 설득력 있게 입증한 연구는 거의 없습니다(2-6). 대조적으로, PRODIGE-23 시험은 TNT로 치료받은 환자들에게 생존 이점을 입증했지만, 이 이점은 삼중 화학요법 요법(mFOLFIRINOX)을 사용하여 달성되었습니다(1). 네덜란드에서는 삼중 화학요법이 완화 치료 환경에서 널리 사용됩니다. 이는 독성이 증가하는 것과 관련이 있지만, 이중제 화학요법보다 더 효과적인 것으로 나타났습니다(7-9). 삼중 화학요법이 아직 TNT 환경에서 일상적으로 채택되지는 않았지만, 고위험 LARC 환자들을 위한 TNT의 일부로서의 사용은 이러한 환자들에서의 우수한 효능을 뒷받침하는 결정적 증거가 부족함에도 불구하고 최근 몇 년 동안 급격히 증가했습니다. 직장간막근막(MRF) 침범, 4등급 장막외 정맥 침범(EMVI), 종양 침전물(TD) 또는 광범위한 측면 림프절 전이(LLN)와 같은 고위험 종양 특성을 가진 환자들은 특히 불량한 예후를 보이는 하위 그룹(10-12)을 나타내며, 고위험 LARC로 지칭됩니다. 삼중제 기반 TNT가 이중제 기반 TNT에 비해 완전 관해율을 더욱 향상시킬 수 있으며, 고위험 종양 특성을 가진 환자들이 삼중 화학요법을 통한 강화된 치료로부터 더 큰 이점을 얻을 수 있을 것이라고 가정되었습니다. 더 높은 완전 관해율은 개선된 종양학적 결과로 이어지고 장기 보존을 가능하게 할 수 있습니다. 그러나 삼중 화학요법의 증가된 독성이 이중제 화학요법에 비해 더 큰 효능으로 정당화되는지 여부는 이 시험의 핵심 질문으로 남아 있습니다. 이 연구의 주요 목적은 고위험 LARC 환자들에서 삼중제 기반 TNT(FOLFOXIRI)가 이중제 기반 TNT(CAPOX/FOLFOX)에 비해 우수한 완전 관해율을 제공하는지 조사하는 것입니다.

목적 이 연구의 목적은 고위험 LARC 환자들에서 신보조 삼중 화학요법(FOLFOXIRI), 화학방사선요법, 수술 또는 W&W 접근법(군 A)을 신보조 이중제 화학요법(CAPOX/FOLFOX), 화학방사선요법, 수술 또는 W&W 접근법(군 B)과 비교하여 완전 관해율 및 종양학적 결과에 미치는 영향을 평가하는 것입니다.

주요 시험 종점 이 연구의 주요 종점은 pCR 또는 지속적 임상적 완전 관해(cCR)율(화학방사선요법 마지막 날로부터 1년 후의 cCR로 정의됨)입니다.

부차적 시험 종점 이 연구의 부차적 종점들은 재성장률, 국소 재발률, 원격 전이률, 3년 및 5년 재성장 무병 생존율(RFS), 3년 및 5년 국소 재발 무병 생존율(LRFS), 3년 및 5년 원격 전이 무병 생존율(DMFS), 3년 및 5년 무병 생존율(DFS), 3년 및 5년 전체 생존율(OS), 2년 시점 성공적 장기 보존, ICT 후 방사선학적 반응, 화학방사선요법 후 방사선학적 반응, ICT의 독성, 화학방사선요법의 독성, ICT 동안의 용량 감량, 화학방사선요법 동안의 용량 감량, ICT 완료율, 화학방사선요법 완료율, 수술을 받는 환자 수, 수술적 특성, 병리학적 반응, 수술 후 이환율, 삶의 질, 작업 생산성, 비용 효과성 및 효용성입니다.

시험 설계 이는 국가적, 다기관, 개방형, 무작위 대조 3상 시험입니다. 환자들은 신보조 치료로 FOLFOXIRI 후 화학방사선요법(군 A) 또는 CAPOX/FOLFOX 후 화학방사선요법(군 B)을 받도록 무작위 배정됩니다. 신보조 치료 후에는 수술 또는 W&W 접근법이 뒤따릅니다.

포함 기준을 충족하지만 무작위 연구에 참여하려 하지 않는 환자들은 치료 병원의 표준 치료에 따라 치료됩니다. 이것이 화학방사선요법에 해당하는 경우, 환자들은 관찰 코호트(등록군)에 참여하도록 요청받습니다.

시험 대상 환자 비전이성 LARC로 최소 하나의 고위험 종양 특성(MRF 침범, EMVI 4등급, TD, 양측 또는 광범위한 비대 LLN)이 존재하는 환자. 환자들은 WHO 수행 상태 0-1을 가져야 하며 계획된 신보조 치료에 대한 금기증이 없어야 합니다.

중재 군 A에서 환자들은 신보조 치료로 신보조 FOLFOXIRI 및 화학방사선요법을 받은 후 수술 또는 W&W 접근법을 받습니다. 군 B에서 환자들은 신보조 치료로 신보조 CAPOX/FOLFOX 및 화학방사선요법을 받은 후 수술 또는 W&W 접근법을 받습니다. 골반 MRI 및 CT 스캔을 이용한 재분류는 ICT 3 또는 4주기 후에 수행됩니다. 안정적이거나 반응성 질환을 가진 환자들은 추가로 1 또는 2주기 ICT를 받고 신보조 화학방사선요법을 계속한 후 수술 또는 W&W 접근법을 받습니다. 관찰 코호트에서 환자들은 신보조 치료로 화학방사선요법을 받은 후 수술 또는 W&W 접근법을 받습니다. 골반 MRI 및 CT 스캔을 이용한 첫 번째 재분류는 화학방사선요법 마지막 날로부터 6-8주 후에 수행됩니다. 양호하거나 완전한 반응의 경우, 내시경 검사가 ≤ 2주 이내에 수행되고 두 번째 재분류는 화학방사선요법 마지막 날로부터 14-16주 후에 계획됩니다. 첫 번째 재분류에서 불완전한 반응과 절제 가능한 질환을 가진 환자들은 화학방사선요법 마지막 날로부터 10-14주 후에 수술을 받습니다. 두 번째 재분류(14-16주)에서 양호하거나 (거의) 완전한 반응을 보이는 환자들은 화학방사선요법 마지막 날로부터 26주 후에 세 번째 재분류를 받습니다. 그때 cCR이 달성되면, 환자들은 W&W 접근법으로 추적 관찰을 계속합니다. 반응에서 더 이상의 개선이 없는(지속적 불완전 관해) 환자들은 TME 수술을 진행합니다. 지속적으로 양호하지만 완전하지는 않은 반응을 보이는 매우 선택된 환자들에서, 기술적으로 가능하다면 TME 수술의 대안으로 TAMIS를 고려할 수 있습니다.

임상 시험과 관련된 윤리적 고려사항, 시험 대상자가 대표하는 개별 피험자 또는 환자 집단에 대한 예상 이익뿐만 아니라 부담과 위험의 성격 및 범위 이 시험 참여의 잠재적 이점에는 완전한 종양 반응 달성 가능성이 더 높아져 장기 보존 치료 전략을 허용하고 삶의 질을 개선할 수 있다는 점이 포함됩니다. 향상된 종양 퇴축은 또한 개선된 무병 생존율 및 전체 생존율과 같은 더 나은 장기 종양학적 결과로 이어질 수 있습니다. 그러나 이러한 잠재적 이점들은 삼중 화학요법과 관련된 증가된 독성과 비교하여 저울질되어야 합니다.

시험 특정 위험은 제한적입니다. 연구 의약품은 잘 문서화되고 확립된 안전성 프로필을 가지며, 완화 치료 환경에서 널리 사용되고, 2상 MEND-IT 시험에서 안전성이 입증되었으며, 신보조 치료 환경에서 점점 더 많이 사용되고 있습니다. 이는 허가된 적응증에 대해 허가된 형태로 사용될 것입니다. 시험 참여와 관련된 주요 위험은 화학방사선요법 단독 사용에 비해 ICT 사용과 관련된 독성 증가입니다. 이 위험을 완화하기 위해, WHO 수행 상태 0-1을 가진, FOLFOXIRI를 받을 수 있을 만큼 건강하다고 간주되는 환자들만 포함 자격이 있습니다. 국가적 다학제 작성 위원회와 네덜란드 대장암 그룹은 시험의 잠재적 이점이 관련 위험을 상쇄할 것이라고 예상합니다. 시험 특정 부담은 삶의 질 설문지 작성으로 제한되므로 최소화됩니다. 이 설문지 참여는 부차적 결과 측정과 관련되므로 선택 사항입니다.