Neoadjuvante FOLFOXIRI en chemoradiotherapie versus neoadjuvante CAPOX/FOLFOX en chemoradiotherapie gevolgd door chirurgie of een watch-and-wait-benadering bij hoogrisico lokaal gevorderd rectumcarcinoom (MEND-IT II)

Rationale Totale neoadjuvante therapie (TNT) met inductiechemotherapie (ICT) wordt momenteel beschouwd als een standaardzorgoptie voor lokaal gevorderd rectumcarcinoom (LARC) in de Nederlandse nationale richtlijn, voornamelijk vanwege verbeterde tumorrespons en een verminderd risico op uitzaaiingen op afstand (1, 2). Het ondersteunende bewijs blijft echter inconsistent wat betreft de impact op langetermijn oncologische uitkomsten. Hoewel verschillende studies met op dubbeltherapie gebaseerde TNT hogere pathologische completeresponspercentages (pCR) hebben gerapporteerd in vergelijking met neoadjuvante chemoradiotherapie, hebben er weinig overtuigend een overlevingsvoordeel aangetoond (2-6). Daarentegen toonde de PRODIGE-23-studie een overlevingsvoordeel voor patiënten behandeld met TNT, maar dit voordeel werd bereikt met gebruik van een tripletchemotherapieregime (mFOLFIRINOX) (1). In Nederland wordt tripletchemotherapie veelvuldig gebruikt in de palliatieve setting. Het is effectiever gebleken dan dubbeltherapie, hoewel het gepaard gaat met verhoogde toxiciteit (7-9). Hoewel tripletchemotherapie nog niet routinematig is geadopteerd in de TNT-setting, is het gebruik ervan als onderdeel van TNT voor patiënten met hoog-risico LARC de afgelopen jaren snel toegenomen, ondanks het gebrek aan definitief bewijs dat de superieure effectiviteit bij deze patiënten ondersteunt. Patiënten met hoog-risico tumor kenmerken, zoals mesorectale fascia (MRF) invasie, graad IV extramurale veneuze invasie (EMVI), tumor deposito's (TD) of uitgebreide laterale lymfekliermetastasen (LLN), vormen een subgroep met een bijzonder slechte prognose (10-12), aangeduid als hoog-risico LARC. Er wordt verondersteld dat op triplet gebaseerde TNT de completeresponspercentages verder kan verbeteren in vergelijking met op dubbeltherapie gebaseerde TNT, en dat patiënten met hoog-risico tumor kenmerken mogelijk meer baat hebben bij geïntensiveerde behandeling met tripletchemotherapie. Hogere completeresponspercentages kunnen leiden tot verbeterde oncologische uitkomsten en orgaanbehoud mogelijk maken. Echter, of de verhoogde toxiciteit van tripletchemotherapie gerechtvaardigd is door grotere effectiviteit in vergelijking met dubbeltherapie, blijft de kernvraag van deze studie. Het primaire doel van deze studie is om te onderzoeken of op triplet gebaseerde TNT (FOLFOXIRI) superieure completeresponspercentages biedt in vergelijking met op dubbeltherapie gebaseerde TNT (CAPOX/FOLFOX) bij patiënten met hoog-risico LARC.

Doel Het doel van deze studie is om het effect van neoadjuvante tripletchemotherapie (FOLFOXIRI), chemoradiotherapie en chirurgie of een W&W-benadering (arm A) te evalueren in vergelijking met neoadjuvante dubbeltherapie (CAPOX/FOLFOX), chemoradiotherapie en chirurgie of een W&W-benadering (arm B) op completeresponspercentages en oncologische uitkomsten bij patiënten met hoog-risico LARC.

Hoofdstudie-eindpunten Het primaire eindpunt van deze studie is het pCR- of duurzame klinische completerespons (cCR) percentage (gedefinieerd als cCR 1 jaar na de laatste dag van chemoradiotherapie).

Secundaire studie-eindpunten Secundaire eindpunten van deze studie zijn recidiefpercentage, lokaal recidiefpercentage, uitzaaiingenpercentage op afstand, 3- en 5-jaars recidiefvrije overleving (RFS), 3- en 5-jaars lokaal recidiefvrije overleving (LRFS), 3- en 5-jaars uitzaaiingen-vrije overleving op afstand (DMFS), 3- en 5-jaars ziektevrije overleving (DFS), 3- en 5-jaars algehele overleving (OS), succesvol orgaanbehoud na 2 jaar, radiologische respons na ICT, radiologische respons na chemoradiotherapie, toxiciteit van ICT, toxiciteit van chemoradiotherapie, dosisverlagingen tijdens ICT, dosisverlagingen tijdens chemoradiotherapie, voltooiingspercentage van ICT, voltooiingspercentage van chemoradiotherapie, het aantal patiënten dat een operatie ondergaat, chirurgische kenmerken, pathologische respons, postoperatieve morbiditeit, kwaliteit van leven, werkproductiviteit, en kosteneffectiviteit en -nut.

Studieopzet Dit is een nationale, multicentrische, open-label, gerandomiseerde gecontroleerde fase III-studie. Patiënten worden gerandomiseerd om FOLFOXIRI gevolgd door chemoradiotherapie (arm A) of CAPOX/FOLFOX gevolgd door chemoradiotherapie als neoadjuvante behandeling te ontvangen (arm B). De neoadjuvante behandeling wordt gevolgd door chirurgie of een W&W-benadering.

Patiënten die voldoen aan de inclusiecriteria maar niet bereid zijn deel te nemen aan de gerandomiseerde studie, worden behandeld volgens de standaardzorg van het behandelende ziekenhuis. Als dit overeenkomt met chemoradiotherapie, wordt patiënten gevraagd deel te nemen aan de observationele cohort (registratie-arm).

Studiepopulatie Patiënten met niet-gemetastaseerd, LARC met de aanwezigheid van ten minste één hoog-risico tumor kenmerk: MRF-invasie, EMVI graad IV, TD, bilaterale of uitgebreide vergrote LLN. Patiënten moeten een WHO prestatiestatus van 0-1 hebben en geen contra-indicaties voor de geplande neoadjuvante behandeling.

Interventies In arm A ontvangen patiënten neoadjuvante FOLFOXIRI en chemoradiotherapie als neoadjuvante behandeling, gevolgd door chirurgie of een W&W-benadering. In arm B ontvangen patiënten neoadjuvante CAPOX/FOLFOX en chemoradiotherapie als neoadjuvante behandeling, gevolgd door chirurgie of een W&W-benadering. Herstadiëring met een bekken-MRI en CT-scan wordt uitgevoerd na 3 of 4 cycli ICT. Patiënten met stabiele of responsieve ziekte ontvangen aanvullende 1 of 2 cycli ICT en gaan verder met neoadjuvante chemoradiotherapie, gevolgd door chirurgie of een W&W-benadering. In het observationele cohort ontvangen patiënten chemoradiotherapie als neoadjuvante behandeling, gevolgd door chirurgie of een W&W-benadering. Eerste herstadiëring met een bekken-MRI en CT-scan wordt 6-8 weken na de laatste dag van chemoradiotherapie uitgevoerd. In geval van een goede of complete respons wordt een endoscopie uitgevoerd ≤ 2 weken en tweede herstadiëring is gepland 14-16 weken na de laatste dag van chemoradiotherapie. Patiënten met een incomplete respons en reseceerbare ziekte bij eerste herstadiëring ondergaan een operatie 10-14 weken na de laatste dag van chemoradiotherapie. Patiënten met een goede of (bijna) complete respons bij tweede herstadiëring (14-16 weken) ondergaan een derde herstadiëring op 26 weken na de laatste dag van chemoradiotherapie. Als op dat moment een cCR wordt bereikt, gaan patiënten verder met follow-up in een watch-and-wait benadering (W&W). Patiënten zonder verdere verbetering in respons (duurzame incomplete respons) gaan over tot TME-chirurgie. Bij zeer geselecteerde patiënten met een voortdurende goede, maar niet complete respons, kan een TAMIS worden overwogen indien technisch haalbaar als alternatief voor TME-chirurgie.

Ethische overwegingen met betrekking tot de klinische studie, inclusief het verwachte voordeel voor de individuele proefpersoon of groep patiënten vertegenwoordigd door de proefpersonen, evenals de aard en omvang van de belasting en risico's De potentiële voordelen van deelname aan deze studie omvatten een grotere kans op het bereiken van een complete tumorrespons, wat orgaanbehoudende behandelstrategieën mogelijk kan maken en daardoor de kwaliteit van leven kan verbeteren. Verbeterde tumorregressie kan ook leiden tot betere langetermijn oncologische uitkomsten, zoals verbeterde ziektevrije en algehele overleving. Deze potentiële voordelen moeten echter worden afgewogen tegen de verhoogde toxiciteit geassocieerd met tripletchemotherapie.

Studiespecifiek risico is beperkt. Het onderzochte geneesmiddel heeft een goed gedocumenteerd en gevestigd veiligheidsprofiel, wordt breed gebruikt in de palliatieve setting, is veilig gebleken in de fase II MEND-IT-studie en wordt steeds meer gebruikt in de neoadjuvante setting. Het zal worden gebruikt in de geautoriseerde vorm voor zijn geautoriseerde indicatie. Het primaire risico verbonden aan deelname aan de studie is verhoogde toxiciteit gerelateerd aan het gebruik van ICT, vergeleken met alleen chemoradiotherapie. Om dit risico te beperken, komen alleen patiënten die geschikt worden geacht om FOLFOXIRI te ontvangen, met een WHO prestatiestatus van 0-1, in aanmerking voor inclusie. Het nationale multidisciplinaire schrijfcomité en de Dutch Colorectal Cancer Group verwachten dat de potentiële voordelen van de studie opwegen tegen de geassocieerde risico's. Studiespecifieke belasting is minimaal, aangezien het beperkt is tot het invullen van kwaliteit van leven vragenlijsten. Deelname aan deze vragenlijsten is optioneel, aangezien deze betrekking hebben op secundaire uitkomstmaten.