FOLFOXIRI néoadjuvant et chimioradiothérapie versus CAPOX/FOLFOX néoadjuvant et chimioradiothérapie suivis de chirurgie ou d'une approche de surveillance active dans le cancer du rectum localement avancé à haut risque (MEND-IT II)

Justification La thérapie néoadjuvante totale (TNT) avec chimiothérapie d'induction (ICT) est actuellement considérée comme une option de soins standard pour le cancer rectal localement avancé (LARC) dans la directive nationale néerlandaise, principalement en raison d'une meilleure réponse tumorale et d'un risque réduit de métastases à distance (1, 2). Cependant, les preuves à l'appui restent inconsistantes concernant son impact sur les résultats oncologiques à long terme. Alors que plusieurs études utilisant une TNT basée sur une doublet ont rapporté des taux de réponse pathologique complète (pCR) plus élevés par rapport à la radiochimiothérapie néoadjuvante, peu ont démontré de manière convaincante un bénéfice de survie (2-6). En revanche, l'essai PRODIGE-23 a démontré un bénéfice de survie pour les patients traités par TNT, mais ce bénéfice a été obtenu avec l'utilisation d'un régime de chimiothérapie triplet (mFOLFIRINOX) (1). Aux Pays-Bas, la chimiothérapie triplet est largement utilisée en contexte palliatif. Il a été démontré qu'elle est plus efficace que la chimiothérapie doublet, bien qu'elle soit associée à une toxicité accrue (7-9). Bien que la chimiothérapie triplet n'ait pas encore été adoptée de manière routinière dans le cadre de la TNT, son utilisation dans le cadre de la TNT pour les patients atteints de LARC à haut risque a rapidement augmenté ces dernières années, malgré l'absence de preuves définitives soutenant son efficacité supérieure chez ces patients. Les patients présentant des caractéristiques tumorales à haut risque, telles qu'une invasion du fascia mésorectal (MRF), une invasion veineuse extramurale de grade IV (EMVI), des dépôts tumoraux (TD) ou des métastases ganglionnaires latérales étendues (LLN), représentent un sous-groupe avec un pronostic particulièrement défavorable (10-12), désigné comme LARC à haut risque. Il a été émis l'hypothèse que la TNT basée sur un triplet pourrait encore améliorer les taux de réponse complète par rapport à la TNT basée sur un doublet, et que les patients présentant des caractéristiques tumorales à haut risque pourraient tirer un bénéfice plus important d'un traitement intensifié par chimiothérapie triplet. Des taux de réponse complète plus élevés pourraient se traduire par une amélioration des résultats oncologiques et permettre une préservation d'organe. Cependant, la question clé de cet essai reste de savoir si la toxicité accrue de la chimiothérapie triplet est justifiée par une efficacité supérieure par rapport à la chimiothérapie doublet. L'objectif principal de cette étude est d'étudier si la TNT basée sur un triplet (FOLFOXIRI) fournit des taux de réponse complète supérieurs par rapport à la TNT basée sur un doublet (CAPOX/FOLFOX) chez les patients atteints de LARC à haut risque.

Objectif L'objectif de cette étude est d'évaluer l'effet de la chimiothérapie néoadjuvante triplet (FOLFOXIRI), de la radiochimiothérapie, et de la chirurgie ou d'une approche de surveillance active (W&W) (bras A) par rapport à la chimiothérapie néoadjuvante doublet (CAPOX/FOLFOX), la radiochimiothérapie, et la chirurgie ou une approche de surveillance active (W&W) (bras B) sur les taux de réponse complète et les résultats oncologiques chez les patients atteints de LARC à haut risque.

Critères d'évaluation principaux de l'essai Le critère d'évaluation principal de cette étude est le taux de pCR ou de réponse clinique complète (cCR) durable (définie comme une cCR 1 an après le dernier jour de la radiochimiothérapie).

Critères d'évaluation secondaires de l'essai Les critères d'évaluation secondaires de cette étude sont le taux de récidive locale, le taux de métastases à distance, la survie sans récidive (RFS) à 3 et 5 ans, la survie sans récidive locale (LRFS) à 3 et 5 ans, la survie sans métastases à distance (DMFS) à 3 et 5 ans, la survie sans maladie (DFS) à 3 et 5 ans, la survie globale (OS) à 3 et 5 ans, la préservation d'organe réussie à 2 ans, la réponse radiologique après ICT, la réponse radiologique après radiochimiothérapie, la toxicité de l'ICT, la toxicité de la radiochimiothérapie, les réductions de dose pendant l'ICT, les réductions de dose pendant la radiochimiothérapie, le taux d'achèvement de l'ICT, le taux d'achèvement de la radiochimiothérapie, le nombre de patients subissant une chirurgie, les caractéristiques chirurgicales, la réponse pathologique, la morbidité postopératoire, la qualité de vie, la productivité au travail, et la rentabilité et l'utilité.

Schéma de l'essai Il s'agit d'un essai national, multicentrique, ouvert, randomisé contrôlé de phase III. Les patients seront randomisés pour recevoir du FOLFOXIRI suivi d'une radiochimiothérapie (bras A) ou du CAPOX/FOLFOX suivi d'une radiochimiothérapie comme traitement néoadjuvant (bras B). Le traitement néoadjuvant sera suivi d'une chirurgie ou d'une approche de surveillance active (W&W).

Les patients qui répondent aux critères d'inclusion mais ne souhaitent pas participer à l'étude randomisée seront traités conformément aux soins standard de l'hôpital traitant. Si cela correspond à une radiochimiothérapie, les patients sont invités à participer à la cohorte observationnelle (bras d'enregistrement).

Population de l'essai Patients atteints d'un LARC non métastasé présentant au moins une caractéristique tumorale à haut risque : invasion du MRF, EMVI de grade IV, TD, LLN élargis bilatéraux ou étendus. Les patients doivent avoir un statut de performance OMS de 0-1 et aucune contre-indication au traitement néoadjuvant prévu.

Interventions Dans le bras A, les patients reçoivent un traitement néoadjuvant par FOLFOXIRI et radiochimiothérapie, suivi d'une chirurgie ou d'une approche de surveillance active (W&W). Dans le bras B, les patients reçoivent un traitement néoadjuvant par CAPOX/FOLFOX et radiochimiothérapie, suivi d'une chirurgie ou d'une approche de surveillance active (W&W). Une réévaluation par IRM pelvienne et scanner sera effectuée après 3 ou 4 cycles d'ICT. Les patients avec une maladie stable ou répondeuse reçoivent 1 ou 2 cycles d'ICT supplémentaires et poursuivent avec la radiochimiothérapie néoadjuvante, suivie d'une chirurgie ou d'une approche de surveillance active (W&W). Dans la cohorte observationnelle, les patients reçoivent une radiochimiothérapie comme traitement néoadjuvant, suivie d'une chirurgie ou d'une approche de surveillance active (W&W). La première réévaluation par IRM pelvienne et scanner sera effectuée 6-8 semaines après le dernier jour de la radiochimiothérapie. En cas de bonne ou complète réponse, une endoscopie est réalisée ≤ 2 semaines et une deuxième réévaluation est planifiée 14-16 semaines après le dernier jour de la radiochimiothérapie. Les patients avec une réponse incomplète et une maladie résécable à la première réévaluation subiront une chirurgie 10-14 semaines après le dernier jour de la radiochimiothérapie. Les patients avec une bonne ou (quasi) complète réponse à la deuxième réévaluation (14-16 semaines) subiront une troisième réévaluation à 26 semaines après le dernier jour de la radiochimiothérapie. Si une cCR est atteinte à ce moment, les patients poursuivent le suivi selon une approche de surveillance active (W&W). Les patients sans amélioration supplémentaire de la réponse (réponse incomplète durable) procéderont à une chirurgie TME. Chez des patients hautement sélectionnés avec une réponse continue bonne mais incomplète, une TAMIS peut être envisagée si techniquement réalisable comme alternative à la chirurgie TME.

Considérations éthiques relatives à l'essai clinique, y compris le bénéfice attendu pour le sujet individuel ou le groupe de patients représentés par les sujets de l'essai ainsi que la nature et l'étendue de la charge et des risques Les bénéfices potentiels de la participation à cet essai incluent une probabilité plus élevée d'obtenir une réponse tumorale complète, ce qui peut permettre des stratégies de traitement préservant l'organe et ainsi améliorer la qualité de vie. Une régression tumorale accrue pourrait également se traduire par de meilleurs résultats oncologiques à long terme, tels qu'une amélioration de la survie sans maladie et de la survie globale. Cependant, ces bénéfices potentiels doivent être mis en balance avec la toxicité accrue associée à la chimiothérapie triplet.

Le risque spécifique à l'essai est limité. Le médicament expérimental a un profil de sécurité bien documenté et établi, est largement utilisé en contexte palliatif, s'est avéré sûr dans l'essai de phase II MEND-IT et est de plus en plus utilisé en contexte néoadjuvant. Il sera utilisé sous sa forme autorisée pour son indication autorisée. Le risque principal associé à la participation à l'essai est une toxicité accrue liée à l'utilisation de l'ICT, par rapport à la radiochimiothérapie seule. Pour atténuer ce risque, seuls les patients jugés aptes à recevoir du FOLFOXIRI, avec un statut de performance OMS de 0-1, sont éligibles à l'inclusion. Le comité de rédaction multidisciplinaire national et le Groupe néerlandais du cancer colorectal anticipent que les bénéfices potentiels de l'essai l'emportent sur les risques associés. La charge spécifique à l'essai est minimale, car elle se limite à remplir des questionnaires de qualité de vie. La participation à ces questionnaires est optionnelle, car ils concernent des mesures de résultats secondaires.