Neoadjuvant FOLFOXIRI og kemoradioterapi versus neoadjuvant CAPOX/FOLFOX og kemoradioterapi efterfulgt af kirurgi eller en watch-and-wait-tilgang ved højrisiko lokalavanceret rektalcancer (MEND-IT II)

Rationale Total neoadjuvant terapi (TNT) med induktionskemoterapi (ICT) betragtes i øjeblikket som en standardbehandlingsmulighed for lokalt fremskredet rektalcancer (LARC) i den nationale hollandsk retningslinje, primært på grund af forbedret tumorsvar og et reduceret risiko for fjerne metastaser (1, 2). Dog forbliver den understøttende dokumentation inkonsistent vedrørende dens indvirkning på langsigtede onkologiske resultater. Mens flere undersøgelser med TNT baseret på dobbeltkombination har rapporteret højere patologiske komplette svarprocenter (pCR) sammenlignet med neoadjuvant kemoradioterapi, har få overbevisende demonstreret en overlevelsesfordel (2-6). Derimod demonstrerede PRODIGE-23 forsøget en overlevelsesfordel for patienter behandlet med TNT, men denne fordel blev opnået med brug af en trippelkemoterapiregime (mFOLFIRINOX) (1). I Holland anvendes trippelkemoterapi bredt i den palliative setting. Det har vist sig at være mere effektivt end dobbeltkemoterapi, selvom det er forbundet med øget toksicitet (7-9). Selvom trippelkemoterapi endnu ikke er rutinemæssigt indført i TNT-settingen, er dens anvendelse som en del af TNT for patienter med højrisiko LARC steget hurtigt i de seneste år, på trods af manglen på afgørende dokumentation, der understøtter dens overlegne effektivitet hos disse patienter. Patienter med højrisiko tumorkarakteristika, såsom invasion af mesorektal fascie (MRF), grad IV ekstramural venøs invasion (EMVI), tumordepositter (TD) eller omfattende laterale lymfeknudemetastaser (LLN), repræsenterer en undergruppe med en særligt dårlig prognose (10-12), omtalt som højrisiko LARC. Det er blevet formodet, at TNT baseret på trippelkombination yderligere kunne forbedre komplette svarprocenter sammenlignet med TNT baseret på dobbeltkombination, og at patienter med højrisiko tumorkarakteristika kan opnå større fordel af intensiveret behandling med trippelkemoterapi. Højere komplette svarprocenter kan føre til forbedrede onkologiske resultater og muliggøre organbevarelse. Dog om den øgede toksicitet af trippelkemoterapi er berettiget af større effektivitet sammenlignet med dobbeltkemoterapi forbliver det centrale spørgsmål i dette forsøg. Det primære formål med denne undersøgelse er at undersøge, om TNT baseret på trippelkombination (FOLFOXIRI) giver overlegne komplette svarprocenter sammenlignet med TNT baseret på dobbeltkombination (CAPOX/FOLFOX) hos patienter med højrisiko LARC.

Formål Formålet med denne undersøgelse er at evaluere effekten af neoadjuvant trippelkemoterapi (FOLFOXIRI), kemoradioterapi og kirurgi eller en W&W-tilgang (arm A) sammenlignet med neoadjuvant dobbeltkemoterapi (CAPOX/FOLFOX), kemoradioterapi og kirurgi eller en W&W-tilgang (arm B) på komplette svarprocenter og onkologiske resultater hos patienter med højrisiko LARC.

Hovedforsøgsendepunkter Det primære endepunkt i denne undersøgelse er pCR eller vedvarende klinisk komplet svarprocent (cCR) (defineret som cCR 1 år efter den sidste dag med kemoradioterapi).

Sekundære forsøgsendepunkter Sekundære endepunkter i denne undersøgelse er genvækstrate, lokal recidivrate, fjerne metastaserrate, 3- og 5-års genvækstfri overlevelse (RFS), 3- og 5-års lokal recidivfri overlevelse (LRFS), 3- og 5-års fjerne metastaserfri overlevelse (DMFS), 3- og 5-års sygdomsfri overlevelse (DFS), 3- og 5-års samlet overlevelse (OS), vellykket organbevarelse efter 2 år, radiologisk respons efter ICT, radiologisk respons efter kemoradioterapi, toksicitet af ICT, toksicitet af kemoradioterapi, dosisreduktioner under ICT, dosisreduktioner under kemoradioterapi, gennemførelsesrate af ICT, gennemførelsesrate af kemoradioterapi, antallet af patienter, der gennemgår kirurgi, kirurgiske karakteristika, patologisk respons, postoperativ morbiditet, livskvalitet, arbejdsproduktivitet samt omkostningseffektivitet og -nytte.

Forsøgsdesign Dette er et nationalt, multicentrisk, åben, randomiseret kontrolleret fase III forsøg. Patienter vil blive randomiseret til at modtage FOLFOXIRI efterfulgt af kemoradioterapi (arm A) eller CAPOX/FOLFOX efterfulgt af kemoradioterapi som neoadjuvant behandling (arm B). Den neoadjuvante behandling vil blive efterfulgt af kirurgi eller en W&W-tilgang.

Patienter, der opfylder inklusionskriterierne, men ikke er villige til at deltage i det randomiserede studie, vil blive behandlet i overensstemmelse med behandlingshospitalets standardbehandling. Hvis dette svarer til kemoradioterapi, bliver patienter bedt om at deltage i observationskohorten (registreringsarm).

Forsøgspopulation Patienter med ikke-metastaseret LARC med tilstedeværelse af mindst ét højrisiko tumorkarakteristikum: MRF-invasion, EMVI grad IV, TD, bilaterale eller omfattende forstørrede LLN. Patienter skal have en WHO-performance status på 0-1 og ingen kontraindikationer for den planlagte neoadjuvante behandling.

Interventioner I arm A modtager patienter neoadjuvant FOLFOXIRI og kemoradioterapi som neoadjuvant behandling, efterfulgt af kirurgi eller en W&W-tilgang. I arm B modtager patienter neoadjuvant CAPOX/FOLFOX og kemoradioterapi som neoadjuvant behandling, efterfulgt af kirurgi eller en W&W-tilgang. Restaging med et bækken-MRI og CT-scanning vil blive udført efter 3 eller 4 cyklusser af ICT. Patienter med stabil eller responsiv sygdom modtager yderligere 1 eller 2 cyklusser ICT og fortsætter med neoadjuvant kemoradioterapi, efterfulgt af kirurgi eller en W&W-tilgang. I observationskohorten modtager patienter kemoradioterapi som neoadjuvant behandling, efterfulgt af kirurgi eller en W&W-tilgang. Første restaging med et bækken-MRI og CT-scanning vil blive udført 6-8 uger efter den sidste dag med kemoradioterapi. Ved et godt eller komplet respons udføres en endoskopi ≤ 2 uger, og anden restaging planlægges 14-16 uger efter den sidste dag med kemoradioterapi. Patienter med et ufuldstændigt respons og resektabel sygdom ved første restaging vil gennemgå kirurgi 10-14 uger efter den sidste dag med kemoradioterapi. Patienter med et godt eller (næsten) komplet respons ved anden restaging (14-16 uger) vil gennemgå en tredje restaging 26 uger efter den sidste dag med kemoradioterapi. Hvis en cCR opnås på det tidspunkt, fortsætter patienter med opfølgning i en watch-and-wait tilgang (W&W). Patienter uden yderligere forbedring i respons (vedvarende ufuldstændigt respons) vil fortsætte til TME-kirurgi. I højt udvalgte patienter med et igangværende godt, men ikke komplet respons, kan en TAMIS overvejes, hvis det er teknisk muligt, som et alternativ til TME-kirurgi.

Etiske overvejelser relateret til det kliniske forsøg, herunder den forventede fordel for den enkelte forsøgsperson eller gruppe af patienter repræsenteret af forsøgspersonerne samt arten og omfanget af byrde og risici De potentielle fordele ved at deltage i dette forsøg inkluderer en højere sandsynlighed for at opnå et komplet tumorsvar, hvilket kan muliggøre organbevarende behandlingsstrategier og derved forbedre livskvaliteten. Forbedret tumorregression kan også føre til bedre langsigtede onkologiske resultater, såsom forbedret sygdomsfri og samlet overlevelse. Dog skal disse potentielle fordele afvejes mod den øgede toksicitet forbundet med trippelkemoterapi.

Forsøgsspecifik risiko er begrænset. Det undersøgende lægemiddel har en veldokumenteret og etableret sikkerhedsprofil og anvendes bredt i den palliative setting, vist sikker i fase II MEND-IT forsøget og anvendes i stigende grad i den neoadjuvante setting. Det vil blive anvendt i den autoriserede form til sin autoriserede indikation. Den primære risiko forbundet med at deltage i forsøget er øget toksicitet relateret til brugen af ICT sammenlignet med kemoradioterapi alene. For at mindske denne risiko er kun patienter, der anses for at være i stand til at modtage FOLFOXIRI, med en WHO-performance status på 0-1, berettiget til inklusion. Det nationale multidisciplinære skriveudvalg og den hollandske kolorektalcancer gruppe forventer, at de potentielle fordele af forsøget opvejer de tilknyttede risici. Forsøgsspecifik byrde er minimal, da det er begrænset til at udfylde livskvalitetsspørgeskemaer. Deltagelse i disse spørgeskemaer er valgfri, da de vedrører sekundære resultatmål.