Neoadjuvante FOLFOXIRI und Chemoradiotherapie versus neoadjuvantes CAPOX/FOLFOX und Chemoradiotherapie gefolgt von Operation oder einer Watch-and-Wait-Strategie bei lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom mit hohem Risiko (MEND-IT II)

Begründung Die totale neoadjuvante Therapie (TNT) mit Induktionschemotherapie (ICT) gilt derzeit in der niederländischen nationalen Leitlinie als eine Standardbehandlungsoption für lokal fortgeschrittenes Rektumkarzinom (LARC), hauptsächlich aufgrund verbesserter Tumoransprechraten und eines reduzierten Risikos für Fernmetastasen (1, 2). Die unterstützende Evidenz bleibt jedoch hinsichtlich ihrer Auswirkungen auf langfristige onkologische Ergebnisse inkonsistent. Während mehrere Studien mit Doppel-basierter TNT höhere pathologische Komplettremissionsraten (pCR) im Vergleich zur neoadjuvanten Radiochemotherapie berichtet haben, konnten nur wenige einen Überlebensvorteil überzeugend nachweisen (2-6). Im Gegensatz dazu zeigte die PRODIGE-23-Studie einen Überlebensvorteil für Patienten, die mit TNT behandelt wurden, jedoch wurde dieser Vorteil mit einem Triplet-Chemotherapie-Regime (mFOLFIRINOX) erreicht (1). In den Niederlanden wird Triplet-Chemotherapie im palliativen Setting weit verbreitet eingesetzt. Sie hat sich als wirksamer erwiesen als Doppel-Chemotherapie, ist jedoch mit erhöhter Toxizität verbunden (7-9). Obwohl Triplet-Chemotherapie im TNT-Setting noch nicht routinemäßig übernommen wurde, hat ihre Anwendung als Teil von TNT bei Patienten mit Hochrisiko-LARC in den letzten Jahren trotz des Fehlens definitiver Evidenz für ihre überlegene Wirksamkeit bei diesen Patienten rasch zugenommen. Patienten mit Hochrisiko-Tumormerkmalen wie Mesorektalfaszie (MRF)-Invasion, Grad-IV-extramuraler venöser Invasion (EMVI), Tumordepots (TD) oder ausgedehnten lateralen Lymphknotenmetastasen (LLN) stellen eine Subgruppe mit besonders schlechter Prognose dar (10-12), bezeichnet als Hochrisiko-LARC. Es wird vermutet, dass Triplet-basierte TNT im Vergleich zu Doppel-basierter TNT die Komplettremissionsraten weiter verbessern könnte und dass Patienten mit Hochrisiko-Tumormerkmalen einen größeren Nutzen aus der intensivierten Behandlung mit Triplet-Chemotherapie ziehen könnten. Höhere Komplettremissionsraten könnten zu verbesserten onkologischen Ergebnissen führen und eine Organerhaltung ermöglichen. Ob die erhöhte Toxizität der Triplet-Chemotherapie durch eine größere Wirksamkeit im Vergleich zur Doppel-Chemotherapie gerechtfertigt ist, bleibt jedoch die zentrale Frage dieser Studie. Das primäre Ziel dieser Studie ist es zu untersuchen, ob Triplet-basierte TNT (FOLFOXIRI) im Vergleich zu Doppel-basierter TNT (CAPOX/FOLFOX) bei Patienten mit Hochrisiko-LARC überlegene Komplettremissionsraten bietet.

Ziel Das Ziel dieser Studie ist es, die Wirkung von neoadjuvanter Triplet-Chemotherapie (FOLFOXIRI), Radiochemotherapie und Operation oder einem Watch-and-Wait-Ansatz (Arm A) im Vergleich zu neoadjuvanter Doppel-Chemotherapie (CAPOX/FOLFOX), Radiochemotherapie und Operation oder einem Watch-and-Wait-Ansatz (Arm B) auf Komplettremissionsraten und onkologische Ergebnisse bei Patienten mit Hochrisiko-LARC zu bewerten.

Hauptstudienendpunkte Der primäre Endpunkt dieser Studie ist die pCR-Rate oder anhaltende klinische Komplettremissionsrate (cCR) (definiert als cCR 1 Jahr nach dem letzten Tag der Radiochemotherapie).

Sekundäre Studienendpunkte Sekundäre Endpunkte dieser Studie sind die Rezidivrate, Lokalrezidivrate, Fernmetastasierungsrate, 3- und 5-Jahres-Rezidiv-freies Überleben (RFS), 3- und 5-Jahres-Lokalrezidiv-freies Überleben (LRFS), 3- und 5-Jahres-Fernmetastasen-freies Überleben (DMFS), 3- und 5-Jahres-krankheitsfreies Überleben (DFS), 3- und 5-Jahres-Gesamtüberleben (OS), erfolgreiche Organerhaltung nach 2 Jahren, radiologisches Ansprechen nach ICT, radiologisches Ansprechen nach Radiochemotherapie, Toxizität der ICT, Toxizität der Radiochemotherapie, Dosisreduktionen während der ICT, Dosisreduktionen während der Radiochemotherapie, Abschlussrate der ICT, Abschlussrate der Radiochemotherapie, Anzahl der Patienten, die sich einer Operation unterziehen, chirurgische Eigenschaften, pathologisches Ansprechen, postoperative Morbidität, Lebensqualität, Arbeitsproduktivität sowie Kostenwirksamkeit und -nutzen.

Studiendesign Dies ist eine nationale, multizentrische, offene, randomisierte kontrollierte Phase-III-Studie. Patienten werden randomisiert, um FOLFOXIRI gefolgt von Radiochemotherapie (Arm A) oder CAPOX/FOLFOX gefolgt von Radiochemotherapie als neoadjuvante Behandlung (Arm B) zu erhalten. Die neoadjuvante Behandlung wird von einer Operation oder einem Watch-and-Wait-Ansatz gefolgt.

Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllen, aber nicht bereit sind, an der randomisierten Studie teilzunehmen, werden gemäß dem Standard des behandelnden Krankenhauses behandelt. Wenn dies Radiochemotherapie entspricht, werden Patienten gebeten, an der Beobachtungskohorte (Registrierungsarm) teilzunehmen.

Studienpopulation Patienten mit nicht-metastasiertem LARC mit mindestens einem Hochrisiko-Tumormerkmal: MRF-Invasion, EMVI Grad IV, TD, bilaterale oder ausgedehnte vergrößerte LLN. Patienten müssen einen WHO-Leistungsstatus von 0-1 haben und keine Kontraindikationen für die geplante neoadjuvante Behandlung aufweisen.

Interventionen In Arm A erhalten Patienten neoadjuvante FOLFOXIRI und Radiochemotherapie als neoadjuvante Behandlung, gefolgt von Operation oder einem Watch-and-Wait-Ansatz. In Arm B erhalten Patienten neoadjuvante CAPOX/FOLFOX und Radiochemotherapie als neoadjuvante Behandlung, gefolgt von Operation oder einem Watch-and-Wait-Ansatz. Ein Restaging mit Becken-MRT und CT-Scan wird nach 3 oder 4 Zyklen ICT durchgeführt. Patienten mit stabiler oder ansprechender Erkrankung erhalten zusätzlich 1 oder 2 Zyklen ICT und setzen mit neoadjuvanter Radiochemotherapie fort, gefolgt von Operation oder einem Watch-and-Wait-Ansatz. In der Beobachtungskohorte erhalten Patienten Radiochemotherapie als neoadjuvante Behandlung, gefolgt von Operation oder einem Watch-and-Wait-Ansatz. Erstes Restaging mit Becken-MRT und CT-Scan wird 6-8 Wochen nach dem letzten Tag der Radiochemotherapie durchgeführt. Bei gutem oder komplettem Ansprechen wird eine Endoskopie ≤ 2 Wochen durchgeführt und ein zweites Restaging ist 14-16 Wochen nach dem letzten Tag der Radiochemotherapie geplant. Patienten mit unvollständigem Ansprechen und resektabler Erkrankung beim ersten Restaging werden 10-14 Wochen nach dem letzten Tag der Radiochemotherapie operiert. Patienten mit gutem oder (nahezu) komplettem Ansprechen beim zweiten Restaging (14-16 Wochen) erhalten ein drittes Restaging 26 Wochen nach dem letzten Tag der Radiochemotherapie. Wenn zu diesem Zeitpunkt eine cCR erreicht wird, setzen Patienten die Nachsorge in einem Watch-and-Wait-Ansatz (W&W) fort. Patienten mit keiner weiteren Verbesserung des Ansprechens (anhaltende inkomplette Remission) werden zur TME-Operation übergehen. Bei hochselektionierten Patienten mit anhaltend gutem, aber nicht komplettem Ansprechen kann ein TAMIS, falls technisch machbar, als Alternative zur TME-Operation in Betracht gezogen werden.

Ethische Überlegungen im Zusammenhang mit der klinischen Studie, einschließlich des erwarteten Nutzens für den einzelnen Probanden oder die Gruppe von Patienten, die durch die Studienprobanden repräsentiert werden, sowie der Art und des Ausmaßes der Belastung und Risiken Die potenziellen Vorteile einer Teilnahme an dieser Studie umfassen eine höhere Wahrscheinlichkeit, eine komplette Tumorremission zu erreichen, was organerhaltende Behandlungsstrategien ermöglichen und somit die Lebensqualität verbessern könnte. Eine verstärkte Tumorregression könnte auch zu besseren langfristigen onkologischen Ergebnissen führen, wie verbessertem krankheitsfreiem Überleben und Gesamtüberleben. Diese potenziellen Vorteile müssen jedoch gegen die erhöhte Toxizität abgewogen werden, die mit Triplet-Chemotherapie verbunden ist.

Studienspezifisches Risiko ist begrenzt. Das Prüfpräparat hat ein gut dokumentiertes und etabliertes Sicherheitsprofil, wird im palliativen Setting breit eingesetzt, erwies sich in der Phase-II-MEND-IT-Studie als sicher und wird zunehmend im neoadjuvanten Setting verwendet. Es wird in der zugelassenen Form für seine zugelassene Indikation verwendet. Das primäre Risiko im Zusammenhang mit der Studienteilnahme ist eine erhöhte Toxizität im Zusammenhang mit der Verwendung von ICT im Vergleich zu alleiniger Radiochemotherapie. Um dieses Risiko zu mindern, sind nur Patienten für die Einschließung berechtigt, die als fit für die Behandlung mit FOLFOXIRI eingestuft werden, mit einem WHO-Leistungsstatus von 0-1. Das nationale multidisziplinäre Schreibkomitee und die Niederländische Kolorektalkarzinom-Gruppe gehen davon aus, dass die potenziellen Vorteile der Studie die damit verbundenen Risiken überwiegen. Die studienspezifische Belastung ist minimal, da sie sich auf das Ausfüllen von Lebensqualitätsfragebögen beschränkt. Die Teilnahme an diesen Fragebögen ist optional, da sie sekundäre Ergebnisparameter betreffen.