感染性心内膜炎患者における貧血治療 (POET-IRON)

背景 感染性心内膜炎（IE）は、未治療の場合ほぼ100％の致死率を有する致死的疾患であり、治療を受けた患者でも1年死亡率は約30％に達する。 デンマークでは年間600〜700例が報告され、世界的にも発生率が増加している。 高齢化社会の進行や侵襲的デバイスの使用増加により、IEは依然として重要な医療課題となっている。 心不全、急性心臓手術の必要性、重篤な敗血症性塞栓症、持続的な全身性炎症などの直接的な合併症に加えて、IEは様々な程度の貧血と強く関連しており、これが長期予後の著しい悪化と関連している。 経口投与と静脈内投与による心内膜炎の抗菌薬治療に関する研究（POET）では、安定したIE患者の85％に貧血が認められ、29％が中等度から重度の貧血を経験しており、これが6ヶ月後の死亡率を5倍高めることが示された。

炎症性貧血は、しばしば鉄欠乏性貧血を伴い、鉄貯蔵の枯渇ではなく鉄分布の障害によって生じる。 従来、感染関連貧血は感染／炎症に対する自然免疫応答の一部として説明されてきた。 この過程において、インターロイキン-6（IL-6）などの炎症性サイトカインによってアップレギュレーションされるホルモンであるヘプシジンが中心的な役割を果たす。ヘプシジンは主にマクロファージにおける細胞内鉄の隔離を引き起こし、血中の循環鉄レベルを著しく低下させ、腸管からの鉄吸収を抑制する。 この防御機構は、細菌が鉄にアクセスすることを制限し、それによって細菌増殖を抑制するという、菌血症に対する進化的防御機構と考えられており、動物実験では感染時に静脈内（IV）鉄剤を投与すると制御不能な感染リスクが高まることが示されている。 このため、細菌感染時には鉄剤治療が禁忌とされてきた。 急性感染はまた全身性炎症を引き起こし、代謝回転を増加させ、微量元素を再分配し、尿中および消化管からの喪失を加速させるため、しばしば機能的または絶対的な微量栄養素欠乏を引き起こす。 「2〜3倍の増加」としてよく引用される微量栄養素要求量は、集中治療ガイドラインに由来し、重篤な感染症では十分に裏付けられているが、軽症例では依然として明確に定義されていない。 これらの患者の治療では、ビタミンC、ビタミンD、亜鉛、セレンの高用量補充ではなく正常化を目指す。 これらのビタミンとミネラルは、好中球と上皮の完全性をサポートし、抗菌ペプチド産生を増強し、酸化バランスを維持する。 例えば、亜鉛補充は成人、特に欠乏している人々において、急性呼吸器感染症の発生率をわずかに減少させ、期間を短縮することが示されている。 セレンは酸化還元バランスと免疫細胞活性を調節するセレノタンパク質に必須であり、欠乏患者での補充は炎症制御を改善する可能性があるが、重症疾患における高用量療法では一貫した利益は示されていない。

まとめると、ビタミンC、ビタミンD、亜鉛、セレンなどの特定の微量栄養素を標的とした補充は、欠乏患者の免疫能力と酸化還元バランスを回復させるのに役立つ可能性があるが、急性疾患における高用量戦略はしばしば一貫しない結果をもたらす。 対照的に、感染関連貧血における鉄補充の役割はより議論の的となっている。 しかし、IV鉄剤療法（例：フェリックデリソマルトース）は、他の心臓病患者や慢性腎不全患者において、感染リスクを増加させることなく、再入院を減少させ、身体能力と生活の質を改善することが示されている。 純粋な炎症性貧血、すなわちリウマチ性疾患の患者では、IV鉄剤療法は確立された治療法である。 それにもかかわらず、感染性炎症と貧血を有する患者における鉄補充を調査した臨床研究では、感染リスクに関してさまざまな結果が示されている。

154件の無作為化臨床試験（RCT）のシステマティックレビューとメタアナリシスでは、IV鉄剤療法が細菌感染リスクのわずかな増加（RR 1.16; 95％ CI, 1.03-1.29）と関連していることがわかった。 注目すべきは、RCTのいずれも陽性微生物培養のデータを報告しておらず、感染症の抗菌薬治療に関する情報を報告したのは1件の研究のみであったことである。 IV鉄剤療法と死亡率または入院期間との間に関連は認められなかった。 したがって、著者らは感染の定義と報告におけるかなりの不均一性を強調し、この関連の臨床的意義を判断するために標準化された感染エンドポイントを用いた適切に設計された研究が依然として重要であると結論づけた。 貧血の有病率が高い小児における鉄補充の研究では、下痢の発生率の増加と、特に消化管におけるグラム陰性菌の異常増殖が観察された。 しかし、入院を要する下痢の増加は認められず、この分野のRCTを検討したCochrane Instituteによるシステマティックレビューでは、経口鉄補充による死亡リスクの増加は認められなかった。

血液透析患者における貧血はよく知られた問題であり、これらの患者は赤血球造血刺激因子（ESA）と鉄補充の両方で治療される。 血液透析患者は、透析手順自体の性質上、細菌感染のリスクが高いため、これらの患者におけるIV鉄補充に関連する感染リスクの潜在的な増加は、いくつかの試験で研究されている。 観察研究では、鉄補充と細菌感染との間に弱い関連が認められている。 しかし、血液透析患者におけるIVグルコン酸鉄補充の無作為化試験であるDRIVE研究（Dialysis Patients' Response to IV Iron with Elevated Ferritin）（n=134）では、6週間の研究期間中、鉄剤投与群とプラセボ群の間で感染発生率に差は認められなかった。 追加の6週間のフォローアップ（DRIVE-II）では、対照群において重篤な有害事象（SAE）の頻度が高く、IV鉄剤群の4例に対して10例の感染症が含まれていた。

血液透析患者を対象とした別の大規模（n=2141）無作為化研究（PIVOTAL - Intravenous Iron in Patients Undergoing Maintenance Hemodialysis）では、患者が高用量または低用量のIVスクロース鉄を投与されるように無作為化され、2群間で感染率に差は認められなかった。 これらの研究のいずれにおいても感染は主要アウトカムではなく、したがって介入群と対照群の間の感染率の差を確定的に検出するための検出力はなかったが、これらの試験の結果は、IV鉄剤治療による感染リスクの仮説的な増加を評価する際に関連性がある。 2015年、大規模な後ろ向きコホート研究が、最近IV鉄剤治療を受け、細菌感染で入院した22,820人の米国の血液透析患者を分析した。 この研究は、入院から退院までのIV鉄剤の継続投与が、30日死亡率、1年以内の全死因死亡率、入院期間、退院後30日以内の再入院または死亡リスクを含む有害転帰と関連しているかどうかを評価した。 入院中のIV鉄剤投与は、より高い死亡率、より長い入院期間、または感染関連再入院の短期的リスクの増加とは関連していなかった。 これらの知見は、この状況でIV鉄剤を日常的に保留する既存の推奨に疑問を投げかけ、確定的な臨床的ガイダンスを確立するための無作為化比較試験の必要性を強調している。

心不全患者では、IV鉄剤療法はすでに補助療法として治療推奨に含まれている。 AFFIRM-AHF（n=1132）などの無作為化試験では、IV鉄剤療法に関連して、死亡率の低下、機能的能力の改善、生活の質の向上などの有意な利益が認められた。 IRONMAN試験（n=1137）では、フェリックデリソマルトースによる鉄欠乏の補正は、感染関連入院または死亡のリスクを増加させないことがわかった。 これらの知見により、現在の欧州心不全ガイドラインに貧血の定期的なスクリーニングと治療が組み込まれた。

一般的に、欧州の心不全患者ガイドラインは、炎症性貧血の治療において特にIV鉄剤アプローチを支持している。これは、進行中の炎症を有する患者では経口鉄剤からの鉄吸収が一般的に不良であるためである。 これは、炎症によって誘導される肝臓由来ホルモンであるヘプシジンのアップレギュレーションによるものであり、ヘプシジンは細胞膜中の鉄輸送タンパク質フェロポルチンをダウンレギュレーションする。 これにより、腸管からの鉄摂取が著しく減少し、鉄補充が遅く、しばしば非効率的となる。

さらに、消化管副作用は最大60％の患者に発生し、経口鉄剤療法の忍容性を制限する可能性がある。 欧州の推奨はIRONOUT-HF試験（n=225）によって支持されており、経口鉄補充は機能的能力を改善しなかった。 対照的に、IV鉄剤療法と比較すると、IV投与は迅速にヘモグロビンレベルに到達し維持し、さらなる貧血管理の必要性を減少させることができる。

IE患者における貧血 IE患者は貧血を発症するリスクが高く、長期の感染期間、長期の抗菌薬療法、栄養不良、頻回の採血、心臓手術、腎機能障害がすべてヘモグロビンレベルの低下に寄与する。 さらに、感染はヘプシジンレベルを上昇させ、それによって炎症性貧血を引き起こす。 現在の文献は、IE患者における貧血に関する限られた洞察しか提供していない。 POETサブスタディでは、研究者らは感染安定化後の内科的治療を受けたIE患者の85％に貧血を認め、そのうち29％が中等度から重度の貧血であった。 中等度から重度の貧血は、6ヶ月後の死亡率の5倍の増加と独立して関連していた。

ANIE研究（Anemia in patients with Infective Endocarditis）（未発表）では、IE患者における貧血の前向き観察研究として、研究者らはIE患者（n=100）における貧血の自然経過を理解しようとした。 この研究の目的は、患者へのリスクを最小限に抑えながら疾患の転帰を改善する、この集団における炎症性貧血治療の新しいアプローチの設計を支持する洞察を得ることである。

ANIE研究からの予備データは、IE患者の少なくとも90％が疾患経過中にある程度の貧血に影響を受けることを再確認している。 貧血の重症度は、抗菌薬療法の各週ごとに進行性に悪化し、通常は抗菌薬治療の最終段階でピークに達するようである。 注目すべきは、データはまた貧血が診断時までに最大30日前から徐々に発症し始めることが多いことを示唆している。 抗菌薬治療終了後、ヘモグロビンレベルはその後数ヶ月かけて徐々に回復し、治療後3ヶ月で正常化する。

細菌感染患者におけるIV鉄剤療法の使用に関するエビデンスは依然として限られており、IE患者における貧血治療の安全性と有効性を評価することが極めて重要である。 IV鉄剤療法をエリスロポエチン（EPO）およびヘモグロビンレベルを上昇させる他の手段と組み合わせた安全志向のアプローチは、機能的能力を含む短期および長期の転帰の両方を改善する可能性がある。

鉄補充による感染悪化のリスクを最小限に抑えるためには、介入のタイミングが重要である。 IV鉄剤などの補助的貧血治療と感染リスクを関連付ける限られた文献は、ほとんどの感染が鉄投与後最初の30日以内に発生すると一般的に報告している。 POET試験では、患者の感染がIVから経口抗菌薬療法への安全な切り替えを可能にするのに十分に制御されているとみなされる時期を定義するための特定の安定化基準が確立された。 これらの基準には、1）制御不能な感染の臨床徴候の欠如、2）少なくとも10日間のIV抗菌薬治療（または弁手術の場合は術後7日）、3）少なくとも48時間無熱、C反応性タンパク質レベル＜25 mg/L、または明確な下降傾向、4）血行動態の安定性、5）持続的な血液培養および/または心エコー検査における疣贅または膿瘍の進行を含む制御不能な感染の徴候がないこと、が含まれる。 この時点で、6ヶ月以内の感染再発リスクはIV群と経口治療群の両方で3％未満であった。

また、鉄剤治療は進行中の抗菌薬治療中に開始され、リスクをさらに低減する。 さらに、感染パラメータと血液培養を含む、積極的治療段階中およびその後の臨床的に適用される慎重なモニタリング。

POET試験およびANIE研究において、研究者らは臨床的安定化時までにIE患者の3分の1以上が中等度から重度の貧血を有していたことを発見した（ANIE試験については未発表）。主に炎症性貧血として特徴づけられる。 この時点を貧血の補助治療を開始する時期として選択することにより、研究者らは、治療が既存の感染を悪化させるリスクを最小限に抑えながら効果的であると信じている。

成功すれば、POET-IRON研究はIE管理を再定義し、貧血治療を将来の標準ケアガイドラインに統合することを支持し、一般的に感染によって引き起こされる貧血患者の治療に関する国際ガイドラインを変更する可能性を秘めている。

研究目的 この研究の目的は、事前に定義された安定化基準に従ってIE疾患経過が安定化した後のIE患者における貧血の補助治療を探求することである。 研究者らは仮説を立てている。

栄養カウンセリング、ビタミン（すなわちビタミンB12および葉酸）の補充、ならびにIV鉄剤、およびエリスロポエチン点滴を、感染性心内膜炎および併存貧血（ヘモグロビン≤6.0 mmol/Lと定義）を有する患者の既存の治療レジメンに対する支持的な補助として行うことによる、IE患者における貧血の補助治療は、6分間歩行試験（6MWT）で測定される機能的能力を安全かつ有意に速く増加させる。 これは一般的な臨床転帰も改善することが期待される。

研究デザイン この研究は、3ヶ月の臨床フォローアップと10年間の医療記録および国民健康登録におけるフォローアップを伴う前向き、非盲検、無作為化臨床試験である。 総研究期間は10年（2036年）と予想され、長期評価が含まれる。 無作為化（1:1）は、ウェブベースのシステムを使用して、貧血を標的とした管理を既存の治療レジメンへの補助療法として行う群（介入群）または標準治療のみの群（対照群）のいずれかに1:1で実施される。 この研究では、貧血の補助治療はIE患者における貧血の多因子性病因を考慮し、無作為化直後に開始される。 したがって、貧血管理へのアプローチは多面的であり、食事カウンセリング、ビタミンB12および/または葉酸の補充、IV鉄剤療法、およびEPO点滴を含む介入が、既存の治療レジメンに加えて支持療法として行われる。

サブグループ解析

各治療カテゴリーについてサブグループ解析が実施され、これらの群間で治療戦略が主要エンドポイントおよび以下に対して効果に差があるかどうかが評価される：

年齢（患者の分析 ≤65.5歳および＞65.5歳） 性別（女性 vs. 男性）糖尿病慢性腎臓病（CKD - 正常〜ステージG3 vs ステージG4以下）細菌連鎖球菌Enterococcus faecalisStaphylococcus aureusコアグラーゼ陰性ブドウ球菌培養陰性外科的治療弁の種類（人工心臓弁 vs. 自然心臓弁）関与弁（大動脈弁 vs. 僧帽弁）両側IEr右側IEデバイス関連IE

フォローアップ体制 介入後の検査とフォローアップの経過フォローアップ戦略は表1に視覚化され、すべての血液サンプルの詳細な説明は補足表1にある。 研究の全参加者もIE後の標準フォローアップに従う。 さらに、この研究に特異的に、参加者はQOLを評価する2つの質問票（Barthel-199およびEQ-5D-5L）に回答し、6MWTを行い、メタボロミクス／プロテオミクスのための血液サンプルを採取する。 患者がフォローアップ評価を完了できない場合、検査は省略される。 参加者はまた、標準フォローアップ体制と比較して、無作為化時から6週間および3ヶ月後に追加の血液サンプルを採取する必要がある。 研究プロトコルによる最後の身体的フォローアップ訪問は、無作為化日／介入日から3ヶ月後に行われる。 長期フォローアップには、医療記録および国民健康登録を通じた10年間が含まれる。

身体能力の評価 6MWTは、生理学的／機能的運動能力を定量化するために、標準化され、広く使用され、検証されたプロトコルを使用して実施される。 試験は平坦でまっすぐな屋内廊下（通常は30mのコース）で行われる。 参加者は、自己選択のペースで6分間往復歩行し、可能な限りの距離をカバーすることを目指し、必要に応じて速度を落としたり、停止して休憩したり、可能になったときに歩行を再開するオプションが与えられる。 標準化された励ましは事前に定義された時間点で提供される。 歩行総距離（メートル）が主要アウトカムとして記録される。 バイタルサインと自覚的運動強度（例：ボルグスケール）は試験前および直後に評価される。 試験は、事前に定義された安全基準（例：胸痛、重度の呼吸困難、めまい、失神、または他の臨床的に有意な症状）が発生した場合に中止される。 6MWTの目的は、生理学的能力と日常の機能的パフォーマンスの客観的かつ臨床的に意味のある尺度を捉えることである。 この研究では、機能的状態を評価し、介入への反応を含む時間経過に伴う変化を検出するために使用される。

統計 この研究では、検出力計算は6MWT距離における臨床的に意味のある差を検出することに基づいている。 期待される差は28メートルに設定され、これは慢性心臓疾患および感染後集団で報告されている臨床的に重要な差の上限範囲内である。 標準偏差は40メートルと仮定され、心不全、敗血症回復、および貧血関連身体機能低下を有する高齢者における以前の研究に基づいている。 両側αを0.05、検出力を80％として、6MWTで28メートルの差を検出するために必要なサンプルサイズは合計68人の患者（各群34人）と計算された。 予想される脱落率10％を考慮すると、最終サンプルサイズは74人の参加者となる。

安全性 いくつかの研究では、遊離血清鉄レベルの上昇が細菌感染の悪化リスクの増加と関連していると報告されている。 補助療法に無作為化された患者にとって、IV鉄剤療法による介入は、治療期間の延長および再感染の理論的リスクをもたらす可能性がある。 まれに、再感染は心臓手術のリスクを構成する可能性がある。なぜなら、心臓弁が感染によって損傷されているためである。 この状態は致死的となりうる。

このリスクを最大限に低減するために、臨床的安定性および血管内細菌フローの根絶は、研究無作為化前に確立されたPOET基準に強く着想を得た基準を使用して確保される。 これらの基準が満たされる前に治療に無作為化される患者はいない。 POET基準は、安定性および臨床的および臨床検査的感染制御を確保する臨床的および臨床検査的評価パラメータの組み合わせを含む（基準は「適格性」で詳述されている）。 POET基準はまた、患者が劣った治療のリスクにさらされないことを確保することがこのプロセスで不可欠であるため、IV抗菌薬療法から経口療法へ移行する際の欧州ガイドラインでも利用されている。

TREAT試験（n = 4,038）は、赤血球造血刺激因子（ESA）を用いてより高いヘモグロビンレベルを標的とすることが、糖尿病、慢性腎臓病、および中等度貧血を有する患者において脳卒中のリスク増加と関連していることを実証した。 介入群の患者では、IV EPOによる治療はヘモグロビンレベルの綿密なモニタリングを必要とする。 脳卒中リスクは主にヘモグロビンレベルが8.1 mmol/Lを超える場合に関連しているため、ヘモグロビンがこの閾値を超える場合、EPOは投与されない。 この研究では、EPOの投与量と投与は、血液学の専門家との緊密な連携と相談を通じて独占的に実施され、彼らは日常的に、進行性血液疾患の管理を含む様々な治療戦略の一部としてEPOを使用している。

介入開始後および退院後の追加の臨床相談、血液サンプル、心エコー検査により患者を綿密にモニタリングすることにより、研究者らは再発を早期に検出し、適切な治療を迅速に開始することができる。

安全性報告

• 現在の疾患経過中に同定されたIE原因病原体による持続性菌血症または陽性血液培養の再発（6ヶ月以内）。
• 感染関連入院（入院、少なくとも一泊以上）（6ヶ月以内）。
• 全原因入院（入院、少なくとも一泊以上）（6ヶ月以内）。
• 補助療法に対するアナフィラキシーまたは重度の過敏反応、すなわち注射部位局所（6ヶ月以内）。
• 鉄過剰（トランスフェリン飽和度（TSAT）＞70％およびフェリチン上昇、症状性発現）（6ヶ月以内）。
• 低カリウム血症または体液シフトによる入院（急速なビタミンB12補正でまれに認められる）（無作為化後30日以内）。
• 脳卒中（症状性発現および/またはCT脳で確認）（6ヶ月以内）。
• 全死因死亡率（6ヶ月以内）。
• 感染関連死亡（6ヶ月以内）。

データ安全性監視委員会（DSMB）は研究開始前に招集される。

倫理的考慮事項 この研究は、1964年にフィンランドのヘルシンキで開催された第18回世界医師会で採択されたヘルシンキ宣言IIおよびその後のバージョンに準拠して実施される。

毎年、IE患者はデンマークでほぼ20,000入院日を占めている。 入院期間の長期化は、患者の機能低下リスクを増加させるとともに、医療システムに重大な財政的負担を課す。 長期入院による機能低下は、すべての年齢層で十分に文書化されている。 一部の研究ではまた、高齢患者は機能転帰が不良となるリスクが高く、機能を回復する可能性が低く、入院中に新たな機能障害を発症する可能性が高いと報告している。

現在、この高リスク集団における貧血は、体系的に治療されず、積極的に管理されない見過ごされた状態である。 IE患者では、貧血は死亡率の増加と独立して関連している。 他の研究はすでに、貧血が入院期間の延長、より高い医療費、およびより長いICU滞在期間と強く関連していることを記述している。 他の患者集団では、補助的貧血治療は臨床的利益と関連しており、POET-IRONでそのような治療を受けるように無作為化された患者も同様にこれらの利点を達成する可能性があることを示唆している。

生理学的、心理学的、および社会的利益 貧血の治療は、息切れ、疲労、めまい、および既存の心臓疾患からの症状の悪化を含む貧血の症状を軽減する可能性がある。 これらの効果は、早期の離床、エネルギーレベルの改善、長期感染および抗菌薬治療への副作用の減少、およびより少ない心血管合併症、すなわちより速い回復／リハビリテーションにつながることが期待される。 これらの利益は理論的に、入院期間を短縮し、再入院リスクを低下させ、IEに関連する長期入院の社会的および心理的負担を軽減することができる。

個々の参加者が試験への参加から何らかの利益を達成する保証はない。 しかし、この臨床試験は、結果がIE患者の貧血だけでなく、長期細菌感染または全身性感染を有する患者など、貧血の類似した根本的メカニズムを共有する他の患者集団の改善に役立つ情報を提供することを期待して実施される。 これらの患者にとって、POET-IRONは深刻かつ現在見過ごされている健康課題に光を当てる重要な可能性を秘めている。

最後に、POET-IRONからの結果は、例えば臨床実践ガイドラインの変更に情報を提供することにより、感染関連貧血の治療への道を開く決定的なものとなる可能性がある。

標準治療に無作為化された患者にとって、研究への参加は現在の臨床実践からの実質的な逸脱をもたらさない。