Anemietherapie bij patiënten met infectieuze endocarditis (POET-IRON)

ACHTERGROND Infectieuze endocarditis (IE) is een levensbedreigende aandoening met een sterftecijfer van bijna 100% indien onbehandeld en een éénjaarssterfte van ongeveer 30% bij behandelde patiënten. Er zijn 600-700 jaarlijkse gevallen in Denemarken en er is een stijgende wereldwijde incidentie. Vanwege vergrijzende populaties en toegenomen gebruik van invasieve apparaten blijft IE een kritieke uitdaging voor de gezondheidszorg. Naast de directe complicaties zoals hartfalen, noodzaak voor acute hartchirurgie, ernstige septische embolieën en aanhoudende systemische ontsteking, is IE sterk geassocieerd met verschillende gradaties van bloedarmoede, wat geassocieerd is met een significante verslechtering van de langetermijnuitkomsten. De studie Partial Oral versus Intravenous Antibiotic Treatment of Endocarditis (POET) vond dat 85% van de stabiele patiënten met IE bloedarmoede had, waarbij 29% matige tot ernstige bloedarmoede ervoer, wat geassocieerd was met een 5-voudig hoger sterftecijfer na 6 maanden follow-up

. Bloedarmoede door ontsteking, vaak gepaard gaand met ijzergebreksanemie, ontstaat door verstoorde ijzerdistributie in plaats van uitgeputte ijzervoorraden. Traditioneel wordt infectiegerelateerde bloedarmoede toegeschreven aan een deel van de aangeboren immuunrespons in verband met infectie/ontsteking. In dit proces speelt hepcidine, een hormoon dat wordt opgereguleerd door ontstekingscytokinen zoals interleukine-6 (IL-6), een cruciale rol omdat het intracellulaire ijzeropslag veroorzaakt, voornamelijk in macrofagen, wat de circulerende ijzerniveaus in het bloed aanzienlijk vermindert en ijzerabsorptie vanuit de darm remt. Dit beschermingsmechanisme wordt beschouwd als een evolutionair verdedigingsmechanisme tegen bacteriëmie, omdat het bacteriële toegang tot ijzer beperkt en daardoor bacteriegroei beperkt, waarbij dierstudies een hoger risico op ongecontroleerde infectie aantoonden wanneer intraveneus (IV) ijzer werd toegediend op het moment van infectie. Op basis hiervan is ijzerbehandeling gecontra-indiceerd geacht bij bacteriële infecties. Acute infectie triggert ook systemische ontsteking, wat de metabolische omzet verhoogt, sporenelementen herverdeelt en urine- en gastro-intestinale verliezen versnelt, wat vaak resulteert in functionele of absolute micronutriëntentekorten. De vaak geciteerde "twee- tot drievoudige toename" in micronutriëntbehoeften komt uit richtlijnen voor intensieve zorg en is goed gedocumenteerd bij ernstige infectie, maar blijft minder duidelijk gedefinieerd in mildere gevallen. Behandeling van deze patiënten ondersteunt normalisatie, in plaats van hooggedoseerde suppletie, van vitamine C, vitamine D, zink en selenium. Deze vitamines en mineralen ondersteunen neutrofiele en epitheliale integriteit, verbeteren antimicrobiële peptideproductie en handhaven de oxidatieve balans. Zo is aangetoond dat zinksuppletie de incidentie van acute luchtweginfecties bij volwassenen bescheiden vermindert en de duur ervan verkort, vooral bij degenen die een tekort hebben. Selenium is essentieel voor selenoproteïnen die redoxbalans en immuuncelactiviteit reguleren; suppletie bij patiënten met een tekort kan de ontstekingscontrole verbeteren, hoewel hooggedoseerde regimes bij kritieke ziekte inconsistente voordelen hebben getoond.

Samenvattend kan gerichte aanvulling van specifieke micronutriënten zoals vitamine C, vitamine D, zink en selenium helpen de immuuncompetentie en redoxbalans te herstellen bij patiënten met een tekort, hoewel hooggedoseerde strategieën bij acute ziekte vaak inconsistente resultaten opleveren. Daarentegen blijft de rol van ijzersuppletie bij infectiegerelateerde bloedarmoede controversiëler. Toch is aangetoond dat IV-ijzertherapie (bijv. ferric derisomaltose) heropnames vermindert en fysieke capaciteit en kwaliteit van leven verbetert bij andere hartpatiënten en patiënten met chronisch nierfalen, zonder het infectierisico te verhogen. Bij patiënten met pure inflammatoire anemie, d.w.z. reumatische aandoeningen, is IV-ijzertherapie een gevestigde behandeling. Desalniettemin hebben klinische studies die ijzersuppletie onderzochten bij patiënten met infectieuze ontsteking en bloedarmoede gemengde resultaten getoond met betrekking tot infectierisico.

Een systematische review en meta-analyse van 154 gerandomiseerde klinische studies (RCT's) vond dat IV-ijzertherapie geassocieerd was met een bescheiden verhoogd risico op bacteriële infecties (RR 1,16; 95% BI, 1,03-1,29). Opmerkelijk is dat geen van de RCT's gegevens rapporteerde over positieve microbiologische kweken en slechts één studie informatie rapporteerde over antibioticabehandeling van infecties. Er werd geen verband gevonden tussen IV-ijzertherapie en sterfte, of verblijfsduur in het ziekenhuis. De auteurs benadrukten dus aanzienlijke heterogeniteit in de definities en rapportage van infecties en concludeerden dat er een kritieke behoefte blijft aan goed opgezette studies met gestandaardiseerde infectie-eindpunten om de klinische relevantie van deze associatie te bepalen. In studies naar ijzersuppletie bij kinderen met een hoge prevalentie van bloedarmoede werd een verhoogde incidentie van diarree en overgroei van met name gramnegatieve bacteriën in het maag-darmkanaal waargenomen. Er werd echter geen toename gevonden van ziekenhuisvereiste diarree en in een systematische review door het Cochrane Instituut, die RCT's op dit gebied onderzocht, werd geen verhoogd sterfterisico gevonden met orale ijzersuppletie.

Bloedarmoede bij hemodialysepatiënten is een bekend probleem, en deze patiënten worden behandeld met zowel erytropoëse-stimulerende middelen (ESA) als ijzersuppletie. Aangezien hemodialysepatiënten een hoog risico op bacteriële infecties hebben vanwege de aard van de dialyseprocedure zelf, is het potentieel verhoogde infectierisico geassocieerd met IV-ijzersuppletie bij deze patiënten in verschillende trials onderzocht. Observationele studies vonden een zwak verband tussen ijzersuppletie en bacteriële infecties. In de DRIVE-studie (Dialysis Patients' Response to IV Iron with Elevated Ferritin) (n=134), een gerandomiseerde trial van IV-ijzergluconaatsuppletie bij hemodialysepatiënten, werd echter geen verschil in infectie-incidentie gevonden tussen de ijzerbehandelde en placebogroepen tijdens de 6-weken studieperiode. In een aanvullende 6-weken follow-up (DRIVE-II) werd een hogere frequentie van ernstige bijwerkingen (SAE's) waargenomen in de controlegroep, waaronder 10 gevallen van infectie vergeleken met 4 gevallen in de IV-ijzergroep.

In een andere grote (n=2141), gerandomiseerde studie bij hemodialysepatiënten (PIVOTAL - Intravenous Iron in Patients Undergoing Maintenance Hemodialysis), waarbij patiënten gerandomiseerd werden om ofwel hoge- of lage dosis IV-ijzersucrose te ontvangen, werd geen verschil in infectiecijfers waargenomen tussen de twee groepen. Hoewel infectie geen primair eindpunt was in een van deze studies en de studies dus niet voldoende power hadden om definitief verschillen in infectiecijfers tussen de interventie- en controlegroepen te detecteren, zijn de bevindingen uit deze trials relevant bij het evalueren van het hypothetisch verhoogde infectierisico door IV-ijzerbehandeling. In 2015 analyseerde een grote retrospectieve cohortstudie 22.820 Amerikaanse hemodialysepatiënten die recent IV-ijzertherapie hadden ontvangen en waren opgenomen voor bacteriële infectie. De studie evalueerde of voortgezette toediening van IV-ijzer van opname tot ontslag geassocieerd was met nadelige uitkomsten, waaronder 30-dagensterfte, totale sterfte binnen het jaar, verblijfsduur in het ziekenhuis en risico op heropname of sterfte binnen 30 dagen na ontslag. Toediening van IV-ijzer tijdens hospitalisatie was niet geassocieerd met hogere sterfte, langere ziekenhuisverblijven of verhoogd kortetermijnrisico op infectiegerelateerde heropname. Deze bevindingen dagen bestaande aanbevelingen uit om routinematig IV-ijzer in deze setting te onthouden en benadrukken de noodzaak van gerandomiseerde gecontroleerde trials om definitieve klinische richtlijnen vast te stellen.

Bij patiënten met hartfalen is IV-ijzertherapie al opgenomen in behandelingsaanbevelingen als aanvullende behandeling. Gerandomiseerde trials zoals AFFIRM-AHF (n=1132) vonden significante voordelen, waaronder verminderde sterftecijfers, verbeterde functionele capaciteit en verbeterde kwaliteit van leven gerelateerd aan IV-ijzertherapie. De IRONMAN-trial (n=1137) vond dat correctie van ijzertekort met ferric derisomaltose het risico op infectiegerelateerde hospitalisatie of sterfte niet verhoogde. De bevindingen leidden tot de opname van routinematige screening en behandeling van bloedarmoede in de huidige Europese richtlijnen voor hartfalen.

Over het algemeen onderschrijven Europese richtlijnen voor patiënten met hartfalen specifiek een IV-ijzerbenadering bij de behandeling van bloedarmoede door ontsteking, omdat ijzerabsorptie uit orale ijzerpreparaten over het algemeen slecht is bij patiënten met aanhoudende ontsteking. Dit komt door de ontsteking-geïnduceerde opregulatie van het lever-afgeleide hormoon hepcidine, dat het ijzertransporteiwit ferroportine in celmembranen downreguleert. Dit leidt tot aanzienlijk verminderde ijzeropname vanuit de darm en resulteert in trage en vaak inefficiënte ijzeraanvulling.

Bovendien treden gastro-intestinale bijwerkingen op bij tot 60% van de patiënten, wat de verdraagbaarheid van orale ijzertherapie kan beperken. De Europese aanbevelingen worden ondersteund door de IRONOUT-HF-trial (n=225), waar orale ijzersuppletie de functionele capaciteit niet verbeterde. Daarentegen kan IV-toediening, vergeleken met IV-ijzertherapie, snel hemoglobineniveaus bereiken en handhaven en de behoefte aan verdere bloedarmoedebehandeling verminderen.

BLOEDARMOEDE BIJ PATIËNTEN MET IE Patiënten met IE hebben een hoog risico op het ontwikkelen van bloedarmoede, aangezien langdurige infectieperiodes, langdurige antibioticatherapie, ondervoeding, frequente bloedafnames, hartchirurgie en verminderde nierfunctie allemaal bijdragen aan lagere hemoglobineniveaus. Bovendien verhoogt infectie de hepcidineniveaus en daarmee inflammatoire bloedarmoede. De huidige literatuur biedt beperkt inzicht in bloedarmoede bij patiënten met IE. In een POET-substudie vonden de onderzoekers bloedarmoede bij 85% van de patiënten met medisch behandelde IE na stabilisatie van de infectie, waarvan 29% matige tot ernstige bloedarmoede was. Matige tot ernstige bloedarmoede was onafhankelijk geassocieerd met een 5-voudige toename in sterfte na 6 maanden follow-up.

In de studie ANIE (Anemia in patients with Infective Endocarditis) (ongepubliceerd), een prospectieve observationele studie naar bloedarmoede bij patiënten met IE, probeerden de onderzoekers het natuurlijke beloop van bloedarmoede bij patiënten met IE (n=100) te begrijpen. Het doel van de studie was om inzicht te krijgen en het ontwerp van een nieuwe benadering voor de behandeling van inflammatoire bloedarmoede in deze populatie te ondersteunen met minimaal risico voor patiënten, terwijl de uitkomst van de ziekte nog steeds verbeterd wordt.

Voorlopige gegevens uit de ANIE-studie bevestigen opnieuw dat ten minste 90% van de patiënten met IE tijdens het ziektebeloop in enige mate wordt getroffen door bloedarmoede. De ernst van de bloedarmoede lijkt progressief te verslechteren met elke week antibioticatherapie, meestal piekend tijdens de laatste fasen van de antibioticabehandeling. Opmerkelijk is dat de gegevens ook suggereren dat bloedarmoede vaak geleidelijk begint te ontwikkelen tot 30 dagen voor het tijdstip van diagnose. Na beëindiging van de antibioticabehandeling herstellen de hemoglobineniveaus slechts geleidelijk in de daaropvolgende maanden, met normalisatie 3 maanden na behandeling.

Het bewijs voor het gebruik van IV-ijzertherapie bij patiënten met bacteriële infecties blijft beperkt, en er is een kritieke behoefte om de veiligheid en effectiviteit van bloedarmoedebehandeling bij patiënten met IE te evalueren. Een veiligheidsgerichte benadering met IV-ijzertherapie in combinatie met erytropoëtine (EPO) en andere middelen om de hemoglobineniveaus te verhogen kan zowel kortetermijn- als langetermijnuitkomsten verbeteren, inclusief functionele capaciteit.

Om het risico op verergering van infectie door ijzersuppletie te minimaliseren, is het tijdstip van interventie cruciaal. De beperkte literatuur die aanvullende bloedarmoedetherapie, zoals intraveneus ijzer, koppelt aan infectierisico, rapporteert over het algemeen dat de meeste infecties optreden binnen de eerste 30 dagen na ijzertoediening. In de POET-trial werden specifieke stabilisatiecriteria vastgesteld om te definiëren wanneer de infectie van een patiënt voldoende onder controle werd geacht om veilig over te schakelen van IV naar orale antibioticatherapie. Deze criteria omvatten 1) Afwezigheid van klinische tekenen van ongecontroleerde infectie, 2) Minstens 10 dagen IV-antibioticabehandeling (of 7 dagen postoperatief bij gevallen met klepchirurgie), 3) Afebriel voor minstens 48 uur, C-reactief proteïnegehalte <25 mg/L, of een duidelijke dalende trend, 4) Hemodynamische stabiliteit, 5) Geen tekenen van ongecontroleerde infectie inclusief aanhoudende bloedkweken en/of progressie van vegetaties of abcessen op echocardiografie. Op dit moment was het risico op recidief van infectie binnen 6 maanden minder dan 3% in zowel de IV- als orale behandelingsgroepen.

Ook zal de ijzertherapie worden gestart tijdens doorlopende antibioticabehandeling, wat het risico verder vermindert. Bovendien wordt klinisch toegepaste zorgvuldige monitoring tijdens en na de actieve behandelingsfase uitgevoerd, inclusief infectieparameters en bloedkweken.

In de POET-trial evenals de ANIE-studie vonden de onderzoekers dat tegen de tijd van klinische stabilisatie meer dan een derde van de patiënten met IE matige tot ernstige bloedarmoede had (ongepubliceerd voor de ANIE-trial), voornamelijk gekarakteriseerd als bloedarmoede door ontsteking. Door dit tijdstip te kiezen om de aanvullende behandeling van bloedarmoede te initiëren, geloven de onderzoekers dat de behandeling zowel effectief zal zijn, met minimaal risico op verergering van de bestaande infectie.

Indien succesvol heeft de POET-IRON-studie het potentieel om IE-management te herdefiniëren en de integratie van bloedarmoedebehandeling in toekomstige standaardzorgrichtlijnen te ondersteunen, evenals internationale richtlijnen over de behandeling van patiënten met door infecties veroorzaakte bloedarmoede in het algemeen te veranderen.

STUDIEDOEL Het doel van deze studie is om aanvullende behandeling van bloedarmoede bij patiënten met IE te onderzoeken na stabilisatie van het IE-ziektebeloop volgens vooraf gedefinieerde stabilisatiecriteria. De onderzoekers veronderstellen dat

Aanvullende behandeling van bloedarmoede bij patiënten met IE via voedingsadvies, suppletie van vitamines (d.w.z. vitamine B12 en foliumzuur), evenals IV-ijzer en erytropoëtine-infusie als ondersteunende aanvulling op het bestaande behandelingsregime voor patiënten met infectieuze endocarditis en gelijktijdige bloedarmoede, gedefinieerd als hemoglobine ≤ 6,0 mmol/L, veilig en significant sneller de functionele capaciteit zal verhogen gemeten door de 6-minuten-wandeltest (6MWT). Dit wordt ook verwacht de algemene klinische uitkomsten te verbeteren.

STUDIEONTWERP Deze studie is een prospectieve, open-label, gerandomiseerde klinische trial met 3 maanden klinische follow-up en 10 jaar follow-up in medische dossiers en Nationale Gezondheidsregistraties. De totale studieduur wordt verwacht 10 jaar te zijn (2036), wat langetermijnevaluatie zal omvatten. Randomisatie (1:1) wordt uitgevoerd met een webgebaseerd systeem 1:1 naar ofwel bloedarmoede-gerichte behandeling als aanvullende therapie op het bestaande behandelingsregime (interventiegroep) of alleen standaardzorg (controlegroep). In deze studie overweegt aanvullende behandeling van bloedarmoede de multifactoriële etiologie van bloedarmoede bij patiënten met IE en start direct na randomisatie. De benadering van bloedarmoedebeheer is daarom veelzijdig, inclusief interventies zoals dieetadvies, suppletie met vitamine B12 en/of foliumzuur, IV-ijzertherapie en EPO-infusie als ondersteunende behandeling naast het bestaande therapeutische regime.

SUBGROEPANALYSES

Subgroepanalyses zullen worden uitgevoerd voor elke behandelingscategorie om te beoordelen of er verschillen zijn tussen deze groepen in het effect van de behandelingsstrategie op het primaire eindpunt en voor het volgende:

Leeftijd (analyses van patiënten ≤65,5 jaar en >65,5) Geslacht (vrouw vs. man) Diabetes Chronische nierziekte (CKD - normaal-stadium G3 vs stadium G4 en lager) Bacteriën Streptokokken Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus Coagulase-negatieve stafylokokken Kweeknegatieve Chirurgische behandeling Type klep (kunsthartklep vs. natuurlijke hartklep) Betrokken klep (aortaklep vs. mitralisklep) Dubbelzijdige IE Rechtszijdige IE Apparaatgerelateerde IE

FOLLOW-UP REGIME Verloop van onderzoeken en follow-up na interventie De follow-upstrategie is gevisualiseerd in tabel 1 met gedetailleerde uitleg van alle bloedmonsters in de aanvullende tabel 1. Alle deelnemers aan de studie zullen ook standaard follow-up na IE volgen. Daarnaast, specifiek voor deze studie, zal de deelnemer twee vragenlijsten invullen (Barthel-199 en EQ-5D-5L) die QOL beoordelen, een 6MWT uitvoeren en bloedmonsters afnemen voor metabolomica/proteomica. Als een patiënt niet in staat is om de follow-upbeoordeling te voltooien, wordt de test weggelaten. De deelnemers zullen ook extra bloedmonsters nodig hebben op zes weken en 3 maanden vanaf het tijdstip van randomisatie vergeleken met het standaard follow-upregime. De laatste fysieke follow-upbezoek volgens studieprotocol vindt plaats 3 maanden vanaf de randomisatiedatum / datum van interventie. Langetermijnfollow-up omvat 10 jaar via medische dossiers en nationale gezondheidsregistraties.

BEOORDELING VAN FYSIEKE CAPACITEIT De 6MWT wordt uitgevoerd met behulp van een gestandaardiseerd, veelgebruikt en gevalideerd protocol om fysiologische/functionele inspanningscapaciteit te kwantificeren. De test wordt uitgevoerd op een vlakke, rechte, overdekte gang (typisch een 30-m baan). Deelnemers krijgen instructie om gedurende 6 minuten heen en weer te lopen in een zelfgekozen tempo, met als doel zoveel mogelijk afstand af te leggen, met de mogelijkheid om te vertragen, te stoppen en te rusten indien nodig, en te hervatten met lopen wanneer mogelijk. Gestandaardiseerde aanmoediging wordt gegeven op vooraf bepaalde tijdstippen. De totale afstand gelopen (meters) wordt geregistreerd als het primaire resultaat. Vitale functies en waargenomen inspanning (bijv. Borg-schaal) worden beoordeeld voor en direct na de test. De test wordt stopgezet als vooraf gedefinieerde veiligheidscriteria optreden (bijv. pijn op de borst, ernstige dyspnoe, duizeligheid, syncope of andere klinisch significante symptomen). Het doel van de 6MWT is om een objectieve en klinisch betekenisvolle maatstaf van fysiologische capaciteit en dagelijkse functionele prestaties vast te leggen. In deze studie wordt het gebruikt om functionele status te beoordelen en veranderingen in de tijd te detecteren, inclusief respons op interventies.

STATISTIEK In deze studie waren powerberekeningen gebaseerd op het detecteren van een klinisch betekenisvol verschil in 6MWT-afstand. Het verwachte verschil was ingesteld op 28 meter, wat binnen het hogere bereik valt van klinisch belangrijke verschillen gerapporteerd in chronische cardiale en post-infectieuze populaties. Een standaarddeviatie van 40 meter werd aangenomen, gebaseerd op eerdere studies bij hartfalen, sepsisherstel en ouderen met bloedarmoede-gerelateerde fysieke achteruitgang. Met een tweezijdige alpha van 0,05 en 80% power werd de vereiste steekproefomvang om een 28-meter verschil in 6MWT te detecteren berekend op 68 patiënten in totaal (34 per groep). Rekening houdend met een verwacht uitvalpercentage van 10%, is de uiteindelijke steekproefomvang 74 deelnemers.

VEILIGHEID In sommige studies is gerapporteerd dat verhoogde niveaus van vrij serumijzer geassocieerd kunnen zijn met een hoger risico op verergering van bacteriële infecties. Voor patiënten gerandomiseerd naar aanvullende therapie kan de interventie met IV-ijzertherapie een theoretisch risico vormen van verlengde behandelingsduur en herinfectie. In zeldzame gevallen kan een herinfectie een risico vormen voor hartchirurgie, aangezien de hartklep(en) beschadigd is (zijn) door de infectie. Deze aandoening kan levensbedreigend zijn.

Om dit risico zoveel mogelijk te verminderen, wordt klinische stabiliteit en uitroeiing van intravasculaire bacteriële stroom gegarandeerd door gebruik van criteria, die sterk geïnspireerd zijn op de goed ingeburgerde POET-criteria vóór studierandomisatie. Geen patiënten worden gerandomiseerd naar behandeling vóór vervulling van deze criteria. De POET-criteria omvatten een combinatie van klinische en paraklinische beoordelingsparameters die stabiliteit evenals klinische en paraklinische infectiecontrole waarborgen (de criteria worden uitgelegd in "Toelaatbaarheid"). De POET-criteria worden ook gebruikt in Europese richtlijnen bij overschakeling van IV-antibioticatherapie naar orale therapie, precies omdat het essentieel is in dit proces om ervoor te zorgen dat patiënten niet blootgesteld worden aan een inferieure behandeling.

De TREAT-trial (n = 4.038) toonde aan dat het richten op hogere hemoglobineniveaus met erytropoëse-stimulerende middelen (ESA) geassocieerd was met een verhoogd risico op beroerte bij patiënten met diabetes, chronische nierziekte en matige bloedarmoede. Voor patiënten in de interventiegroep vereist behandeling met IV-EPO nauwlettende monitoring van hemoglobineniveaus. Het risico op beroerte is voornamelijk geassocieerd met hemoglobineniveaus boven 8,1 mmol/L, daarom wordt EPO niet toegediend als hemoglobine deze drempel overschrijdt. In deze studie worden EPO-dosering en toediening uitsluitend uitgevoerd in nauwe samenwerking en overleg met specialisten in hematologie, die dagelijks EPO gebruiken als onderdeel van verschillende behandelingsstrategieën, inclusief bij de behandeling van gevorderde hematologische aandoeningen.

Door patiënten nauwlettend te monitoren met extra klinische consultaties, bloedmonsters en echocardiografie na initiatie van de interventie in het ziekenhuis en na ontslag, zullen de onderzoekers recidieven vroegtijdig kunnen detecteren, waardoor tijdige start van passende behandeling mogelijk wordt.

VEILIGHEIDSRAPPORTAGE

• Aanhoudende bacteriëmie of recidief van de positieve bloedkweek met de IE-veroorzakende ziekteverwekker geïdentificeerd tijdens het huidige ziektebeloop binnen 6 maanden.
• Infectiegerelateerde opname (hospitalisatie, minimaal één overnachting) binnen 6 maanden
• Alle-opnameoorzaken (hospitalisatie, minimaal één overnachting) binnen 6 maanden
• Anafylaxie of ernstige overgevoeligheidsreactie op aanvullende therapieën, d.w.z., lokaal op injectieplaats binnen 6 maanden
• IJzeroverbelasting (transferrineverzadiging (TSAT) >70% met ferritinestijging, symptomatische manifestatie) binnen 6 maanden.
• Hypokaliëmie of vochtverschuivingen die hospitalisatie vereisen (in zeldzame gevallen gezien bij snelle vitamine B12-correctie) binnen 30 dagen na randomisatie.
• Beroerte (met symptomatische manifestatie en/of geverifieerd door CT-cerebrum) binnen 6 maanden.
• Alle-oorzaken sterfte binnen 6 maanden
• Infectiegerelateerde sterfte binnen 6 maanden

Een Data Safety Monitoring Board (DSMB) wordt bijeengeroepen vóór studie-initiatie.

ETHISCHE OVERWEGINGEN De studie wordt uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki II zoals aangenomen door de 18e Wereld Medische Vergadering in Helsinki, Finland, in 1964 en latere versies.

Elk jaar zijn patiënten met IE goed voor bijna 20.000 ziekenhuisopnamedagen in Denemarken. Het langdurige opnamebeloop verhoogt het risico op functionele achteruitgang voor patiënten terwijl het een aanzienlijke financiële last voor het gezondheidszorgsysteem vormt. Functionele achteruitgang door langdurige hospitalisatie is goed gedocumenteerd in alle leeftijdsgroepen. Sommige studies rapporteren ook dat oudere patiënten een hoog risico hebben op slechte functionele uitkomsten, omdat ze minder kans hebben om functie te herstellen en meer kans hebben om nieuwe functionele tekorten te ontwikkelen tijdens hospitalisaties.

Momenteel is bloedarmoede in deze hoogrisicopopulatie een over het hoofd geziene aandoening die noch systematisch behandeld noch proactief beheerd wordt. Bij patiënten met IE is bloedarmoede onafhankelijk gekoppeld aan verhoogde sterfte. Andere studies hebben al beschreven hoe bloedarmoede sterk gekoppeld is aan verlengde ziekenhuisverblijfsduur, hogere gezondheidszorgkosten en langere ICU-duur. In andere patiëntengroepen is aanvullende bloedarmoedebehandeling geassocieerd met klinische voordelen, wat suggereert dat in POET-IRON patiënten gerandomiseerd om dergelijke behandeling te ontvangen mogelijk vergelijkbare voordelen behalen.

Fysiologische, psychologische en maatschappelijke voordelen Behandeling van bloedarmoede kan de symptomen van bloedarmoede verminderen, waaronder kortademigheid, vermoeidheid, duizeligheid en verslechtering van symptomen van reeds bestaande hartaandoeningen. Deze effecten worden verwacht te leiden tot eerdere mobilisatie, verbeterde energieniveaus, minder bijwerkingen van langdurige infectie, antibioticabehandeling en minder cardiovasculaire complicaties, d.w.z. sneller herstel/revalidatie. Deze voordelen kunnen in theorie de ziekenhuisverblijfsduur verkorten, het risico op heropname verlagen, evenals de maatschappelijke en psychologische last van lange ziekenhuisverblijven gekoppeld aan IE verminderen.

Er is geen garantie dat de individuele deelnemer enig voordeel zal behalen door deelname aan de trial. Echter, de klinische trial wordt uitgevoerd met de verwachting dat de resultaten informatie zullen opleveren die zal helpen niet alleen bloedarmoede bij patiënten met IE te verbeteren, maar ook andere patiëntengroepen die een vergelijkbaar onderliggend mechanisme van bloedarmoede delen, zoals die met langdurige bacteriële of systemische infecties. Voor deze patiënten heeft POET-IRON een significant potentieel om licht te werpen op een ernstige en momenteel over het hoofd geziene gezondheidsuitdaging.

Ten slotte kunnen de resultaten van POET-IRON definitief zijn in het banen van de weg voor de behandeling van infectiegerelateerde bloedarmoede, bijvoorbeeld door het informeren van wijzigingen in klinische praktijkrichtlijnen.

Voor patiënten gerandomiseerd naar standaardzorg zal deelname aan de studie niet resulteren in substantiële afwijkingen van de huidige klinische praktijk.