Terapia dell'Anemia in Pazienti con Endocardite Infettiva (POET-IRON)

BACKGROUND L'endocardite infettiva (IE) è una condizione potenzialmente letale con un tasso di mortalità quasi del 100% se non trattata e una mortalità a un anno di circa il 30% nei pazienti trattati. Ci sono 600-700 casi annuali in Danimarca e c'è un'incidenza globale in aumento. A causa dell'invecchiamento della popolazione e dell'aumentato uso di dispositivi invasivi, l'IE rimane una sfida sanitaria critica. Oltre alle sue complicazioni dirette come insufficienza cardiaca, necessità di chirurgia cardiaca acuta, gravi embolie settiche e infiammazione sistemica persistente, l'IE è fortemente associata a vari gradi di anemia, che è associata a un significativo peggioramento degli esiti a lungo termine. Lo studio Partial Oral versus Intravenous Antibiotic Treatment of Endocarditis (POET) ha rilevato che l'85% dei pazienti stabili con IE aveva anemia, con il 29% che presentava anemia da moderata a grave, associata a un tasso di mortalità 5 volte superiore al follow-up di 6 mesi

. L'anemia da infiammazione, spesso accompagnata da anemia da carenza di ferro, deriva da una distribuzione alterata del ferro piuttosto che da una deplezione delle riserve di ferro. Tradizionalmente, l'anemia correlata all'infezione è stata attribuita a una parte della risposta immunitaria innata in relazione all'infezione/infiammazione. In questo processo, l'epcidina, un ormone sovraregolato da citochine infiammatorie come l'interleuchina-6 (IL-6), svolge un ruolo cruciale poiché causa la sequestrazione intracellulare del ferro, principalmente nei macrofagi, riducendo notevolmente i livelli circolanti di ferro nel sangue e inibendo l'assorbimento del ferro dall'intestino. Questo meccanismo protettivo è considerato un meccanismo di difesa evolutivo contro la batteriemia, poiché limita l'accesso dei batteri al ferro e quindi ne limita la crescita, con studi sugli animali che mostrano un rischio più elevato di infezione incontrollata quando il ferro per via endovenosa (IV) veniva somministrato al momento dell'infezione. Su questa base, il trattamento con ferro è stato considerato controindicato nelle infezioni batteriche. L'infezione acuta scatena anche un'infiammazione sistemica, che aumenta il turnover metabolico, ridistribuisce gli oligoelementi e accelera le perdite urinarie e gastrointestinali, che spesso risultano in deficit funzionali o assoluti di micronutrienti. L'"aumento da due a tre volte" spesso citato nei requisiti di micronutrienti deriva dalle linee guida di terapia intensiva ed è ben documentato nelle infezioni gravi, ma rimane meno chiaramente definito nei casi più lievi. Il trattamento di questi pazienti supporta la normalizzazione, piuttosto che l'integrazione ad alte dosi, di vitamina C, vitamina D, zinco e selenio. Queste vitamine e minerali supportano l'integrità dei neutrofili e dell'epitelio, migliorano la produzione di peptidi antimicrobici e mantengono l'equilibrio ossidativo. Ad esempio, è stato dimostrato che l'integrazione di zinco riduce modestamente l'incidenza e abbrevia la durata delle infezioni respiratorie acute negli adulti, in particolare tra coloro che sono carenti. Il selenio è essenziale per le selenoproteine che regolano l'equilibrio redox e l'attività delle cellule immunitarie; l'integrazione nei pazienti carenti può migliorare il controllo dell'infiammazione, sebbene i regimi ad alte dosi in malattie critiche abbiano mostrato benefici incoerenti.

In sintesi, la reintegrazione mirata di specifici micronutrienti come vitamina C, vitamina D, zinco e selenio può aiutare a ripristinare la competenza immunitaria e l'equilibrio redox nei pazienti carenti, sebbene le strategie ad alte dosi in malattie acute spesso producano risultati incoerenti. Al contrario, il ruolo dell'integrazione di ferro nel contesto dell'anemia correlata all'infezione rimane più controverso. Tuttavia, la terapia con ferro per via endovenosa (ad esempio, ferrico derisomaltosio) ha dimostrato di ridurre i ricoveri e migliorare la capacità fisica e la qualità della vita in altri pazienti cardiaci e pazienti con insufficienza renale cronica, senza aumentare il rischio di infezione. Nei pazienti con anemia infiammatoria pura, ad esempio malattia reumatica, la terapia con ferro per via endovenosa è un trattamento ben consolidato. Tuttavia, gli studi clinici che hanno indagato l'integrazione di ferro in pazienti con infiammazione infettiva e anemia hanno mostrato risultati contrastanti riguardo al rischio di infezione.

Una revisione sistematica e meta-analisi di 154 studi clinici randomizzati (RCT) ha rilevato che la terapia con ferro per via endovenosa era associata a un rischio moderatamente aumentato di infezioni batteriche (RR 1,16; IC 95%, 1,03-1,29). Significativamente, nessuno degli RCT ha riportato dati su colture microbiologiche positive e solo uno studio ha riportato informazioni sul trattamento antibiotico delle infezioni. Non è stata trovata alcuna associazione tra terapia con ferro per via endovenosa e mortalità o durata della degenza ospedaliera. Pertanto, gli autori hanno evidenziato un'eterogeneità considerevole nelle definizioni e nella segnalazione delle infezioni e hanno concluso che rimane un bisogno critico di studi ben progettati che utilizzino endpoint di infezione standardizzati per determinare la rilevanza clinica di questa associazione. Negli studi sull'integrazione di ferro nei bambini con un'alta prevalenza di anemia, è stata osservata un'incidenza aumentata di diarrea e proliferazione di batteri particolarmente gram-negativi nel tratto gastrointestinale. Tuttavia, non è stato riscontrato un aumento della diarrea che richiedeva ospedalizzazione e in una revisione sistematica dell'Istituto Cochrane, che ha esaminato RCT in questo ambito, non è stato riscontrato un aumento del rischio di morte con l'integrazione orale di ferro.

L'anemia nei pazienti in emodialisi è un problema ben noto, e questi pazienti vengono trattati sia con agenti stimolanti l'eritropoiesi (ESA) che con integrazione di ferro. Poiché i pazienti in emodialisi hanno un alto rischio di infezioni batteriche a causa della natura della procedura di dialisi stessa, il potenziale aumento del rischio di infezione associato all'integrazione di ferro per via endovenosa in questi pazienti è stato studiato in diversi studi. Studi osservazionali hanno trovato una debole associazione tra integrazione di ferro e infezioni batteriche. Tuttavia, nello studio DRIVE (Dialysis Patients' Response to IV Iron with Elevated Ferritin) (n=134), uno studio randomizzato di integrazione con gluconato di ferro per via endovenosa in pazienti in emodialisi, non è stata riscontrata alcuna differenza nell'incidenza di infezioni tra i gruppi trattati con ferro e placebo durante il periodo di studio di 6 settimane. In un follow-up aggiuntivo di 6 settimane (DRIVE-II), è stata osservata una frequenza più elevata di eventi avversi gravi (SAE) nel gruppo di controllo, inclusi 10 casi di infezione rispetto a 4 casi nel gruppo con ferro per via endovenosa.

In un altro ampio studio randomizzato (n=2141) che coinvolgeva pazienti in emodialisi (PIVOTAL - Intravenous Iron in Patients Undergoing Maintenance Hemodialysis), dove i pazienti sono stati randomizzati a ricevere saccarosio di ferro per via endovenosa ad alte o basse dosi, non è stata osservata alcuna differenza nei tassi di infezione tra i due gruppi. Sebbene l'infezione non fosse un esito primario in nessuno di questi studi e quindi gli studi non fossero dimensionati per rilevare definitivamente differenze nei tassi di infezione tra i gruppi di intervento e controllo, i risultati di questi studi sono rilevanti quando si valuta il rischio ipoteticamente aumentato di infezione dovuto al trattamento con ferro per via endovenosa. Nel 2015, un ampio studio di coorte retrospettivo ha analizzato 22.820 pazienti americani in emodialisi che avevano recentemente ricevuto terapia con ferro per via endovenosa ed erano stati ospedalizzati per infezione batterica. Lo studio ha valutato se la somministrazione continuata di ferro per via endovenosa dall'ammissione alla dimissione fosse associata a esiti avversi, inclusa mortalità a 30 giorni, mortalità per tutte le cause entro l'anno, durata della degenza ospedaliera e rischio di riammissione o morte entro 30 giorni dalla dimissione. La somministrazione di ferro per via endovenosa durante l'ospedalizzazione non era associata a una mortalità più elevata, degenze più lunghe o aumento del rischio a breve termine di riammissione correlata a infezione. Questi risultati sfidano le raccomandazioni esistenti di sospendere sistematicamente il ferro per via endovenosa in questo contesto e evidenziano la necessità di studi controllati randomizzati per stabilire linee guida cliniche definitive.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca, la terapia con ferro per via endovenosa è già inclusa nelle raccomandazioni di trattamento come terapia adiuvante. Studi randomizzati come AFFIRM-AHF (n=1132) hanno trovato benefici significativi, inclusi tassi di mortalità ridotti, capacità funzionale migliorata e qualità della vita migliorata legata alla terapia con ferro per via endovenosa. Lo studio IRONMAN (n=1137) ha rilevato che la correzione della carenza di ferro con ferrico derisomaltosio non aumentava il rischio di ospedalizzazione correlata a infezione o morte. I risultati hanno portato all'incorporazione dello screening e del trattamento di routine dell'anemia nelle attuali linee guida europee per l'insufficienza cardiaca.

In generale, le linee guida europee per i pazienti con insufficienza cardiaca approvano specificamente un approccio con ferro per via endovenosa quando si tratta l'anemia da infiammazione, poiché l'assorbimento del ferro da preparati orali è generalmente scarso nei pazienti con infiammazione in corso. Ciò è dovuto alla sovraregolazione indotta dall'infiammazione dell'ormone epcidina derivato dal fegato, che sottoregola la proteina trasportatrice di ferro ferroportina nelle membrane cellulari. Ciò porta a un assorbimento significativamente ridotto del ferro dall'intestino, risultando in una reintegrazione lenta e spesso inefficiente del ferro.

Inoltre, effetti collaterali gastrointestinali si verificano fino al 60% dei pazienti, il che può limitare la tollerabilità della terapia orale con ferro. Le raccomandazioni europee sono supportate dallo studio IRONOUT-HF (n=225), dove l'integrazione orale di ferro non ha migliorato la capacità funzionale. Al contrario, confrontando con la terapia con ferro per via endovenosa, la somministrazione per via endovenosa può raggiungere e mantenere rapidamente i livelli di emoglobina e ridurre la necessità di ulteriore gestione dell'anemia.

ANEMIA NEI PAZIENTI CON IE I pazienti con IE sono ad alto rischio di sviluppare anemia, poiché periodi prolungati di infezione, terapia antibiotica a lungo termine, malnutrizione, frequenti prelievi di sangue, chirurgia cardiaca e funzionalità renale compromessa contribuiscono tutti a livelli di emoglobina più bassi. Inoltre, l'infezione eleva i livelli di epcidina e quindi l'anemia infiammatoria. La letteratura attuale offre informazioni limitate sull'anemia nei pazienti con IE. In un sottostudio POET, i ricercatori hanno trovato anemia nell'85% dei pazienti con IE gestita farmacologicamente dopo la stabilizzazione dell'infezione, di cui il 29% era anemia da moderata a grave. L'anemia da moderata a grave era indipendentemente associata a un aumento di 5 volte della mortalità al follow-up di 6 mesi.

Nello studio ANIE (Anemia in patients with Infective Endocarditis) (non pubblicato), uno studio osservazionale prospettico sull'anemia in pazienti con IE, i ricercatori hanno cercato di comprendere il decorso naturale dell'anemia in pazienti con IE (n=100). L'obiettivo dello studio era ottenere informazioni e supportare la progettazione di un nuovo approccio al trattamento dell'anemia infiammatoria in questa popolazione con rischio minimo per i pazienti, migliorando comunque l'esito della malattia.

I dati preliminari dello studio ANIE confermano che almeno il 90% dei pazienti con IE è affetto da un certo grado di anemia durante il decorso della malattia. La gravità dell'anemia sembra peggiorare progressivamente con ogni settimana di terapia antibiotica, tipicamente raggiungendo il picco durante le fasi finali del trattamento antibiotico. Significativamente, i dati suggeriscono anche che l'anemia spesso inizia a svilupparsi gradualmente fino a 30 giorni prima del momento della diagnosi. In seguito alla cessazione del trattamento antibiotico, i livelli di emoglobina si riprendono solo gradualmente nei mesi successivi, con normalizzazione a 3 mesi dal trattamento.

Le evidenze sull'uso della terapia con ferro per via endovenosa in pazienti con infezioni batteriche rimangono limitate, e c'è un bisogno critico di valutare la sicurezza e l'efficacia del trattamento dell'anemia in pazienti con IE. Un approccio orientato alla sicurezza utilizzando la terapia con ferro per via endovenosa in combinazione con eritropoietina (EPO) e altri mezzi per aumentare i livelli di emoglobina può migliorare sia gli esiti a breve che a lungo termine, inclusa la capacità funzionale.

Per minimizzare il rischio di esacerbare l'infezione attraverso l'integrazione di ferro, il tempismo dell'intervento è cruciale. La letteratura limitata che collega la terapia adiuvante per l'anemia, come il ferro per via endovenosa, con il rischio di infezione generalmente riporta che la maggior parte delle infezioni si verifica entro i primi 30 giorni dopo la somministrazione di ferro. Nello studio POET, sono stati stabiliti criteri di stabilizzazione specifici per definire quando l'infezione di un paziente era considerata sufficientemente controllata per consentire un passaggio sicuro dalla terapia antibiotica per via endovenosa a quella orale. Questi criteri includono 1) Assenza di segni clinici di infezione incontrollata, 2) Almeno 10 giorni di trattamento antibiotico per via endovenosa (o 7 giorni postoperatori nei casi che coinvolgono chirurgia valvolare), 3) afebbre per almeno 48 ore, livello di proteina C-reattiva <25 mg/L, o una chiara tendenza al ribasso, 4) Stabilità emodinamica, 5) Nessun segno di infezione incontrollata inclusi emocolture persistenti e/o progressione di vegetazioni o ascessi all'ecocardiografia. A questo punto, il rischio di recidiva dell'infezione entro 6 mesi era inferiore al 3% sia nei gruppi di trattamento per via endovenosa che orale.

Inoltre, la terapia con ferro sarà avviata durante il trattamento antibiotico in corso, riducendo ulteriormente il rischio. Inoltre, monitoraggio clinico attento durante e dopo la fase di trattamento attivo, inclusi parametri di infezione ed emocolture.

Nello studio POET così come nello studio ANIE, i ricercatori hanno scoperto che al momento della stabilizzazione clinica più di un terzo dei pazienti con IE aveva anemia da moderata a grave (non pubblicato per lo studio ANIE), principalmente caratterizzata come anemia da infiammazione. Scegliendo questo momento per avviare il trattamento adiuvante dell'anemia, i ricercatori ritengono che il trattamento sarà sia efficace, con rischio minimo di esacerbare l'infezione esistente.

Se avrà successo, lo studio POET-IRON ha il potenziale di ridefinire la gestione dell'IE e supportare l'integrazione del trattamento dell'anemia nelle future linee guida di cura standard, nonché cambiare le linee guida internazionali sul trattamento dei pazienti con anemia causata da infezioni in generale.

OBIETTIVO DELLO STUDIO L'obiettivo di questo studio è esplorare il trattamento adiuvante dell'anemia in pazienti con IE dopo la stabilizzazione del decorso della malattia IE secondo criteri di stabilizzazione prestabiliti. I ricercatori ipotizzano, che

Il trattamento adiuvante dell'anemia in pazienti con IE attraverso consulenza nutrizionale, integrazione di vitamine (ad es. vitamina B12 e acido folico), nonché ferro per via endovenosa e infusione di eritropoietina come supplemento di supporto al regime di trattamento esistente per pazienti con endocardite infettiva e anemia concomitante, definita come emoglobina ≤ 6,0 mmol/L, aumenterà in modo sicuro e significativamente più rapido la capacità funzionale misurata dal test del cammino di 6 minuti (6MWT). Ciò si prevede migliorerà anche gli esiti clinici generali.

DESIGN DELLO STUDIO Questo studio è uno studio clinico prospettico, in aperto, randomizzato con follow-up clinico di 3 mesi e follow-up di 10 anni nelle cartelle cliniche e nei Registri Sanitari Nazionali. La durata totale dello studio è prevista di 10 anni (2036), che includerà valutazione a lungo termine. La randomizzazione (1:1) sarà condotta utilizzando un sistema basato sul web 1:1 per la gestione mirata all'anemia come terapia adiuvante al regime di trattamento esistente (gruppo di intervento) o solo cura standard (gruppo di controllo). In questo studio, il trattamento adiuvante dell'anemia considera l'eziologia multifattoriale dell'anemia nei pazienti con IE e inizierà subito dopo la randomizzazione. L'approccio alla gestione dell'anemia è quindi multifattoriale, includendo interventi come consulenza dietetica, integrazione con vitamina B12 e/o folati, terapia con ferro per via endovenosa e infusione di EPO come trattamento di supporto insieme al regime terapeutico esistente.

ANALISI DI SOTTOGRUPPO

Le analisi di sottogruppo saranno eseguite per ciascuna categoria di trattamento per valutare se ci sono differenze tra questi gruppi nell'effetto della strategia di trattamento sull'endpoint primario e per quanto segue:

Età (analisi di pazienti ≤65,5 anni e >65,5) Sesso (femmina vs. maschio) Diabete Malattia renale cronica (CKD - stadio G3 normale vs stadio G4 e inferiore) Batteri Streptococchi Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus Stafilococchi coagulasi-negativi Coltura-negativa Trattamento chirurgico Tipo di valvola (valvola cardiaca protesica vs. valvola cardiaca nativa) Valvola coinvolta (valvola aortica vs. valvola mitrale) IE bilaterale IE destra IE correlata a dispositivo

REGIME DI FOLLOW-UP Decorso degli esami e follow-up dopo l'intervento La strategia di follow-up è visualizzata nella tabella 1 con spiegazione dettagliata di tutti i campioni di sangue nella tabella supplementare 1. Tutti i partecipanti allo studio seguiranno anche il follow-up standard dopo IE. Inoltre, specifico per questo studio, il partecipante risponderà a due questionari (Barthel-199 e EQ-5D-5L) valutando la QOL, eseguirà un 6MWT e preleverà campioni di sangue per metabolomica/proteomica. Se un paziente non è in grado di completare la valutazione di follow-up, il test sarà omesso. I partecipanti dovranno anche avere ulteriori campioni di sangue a sei settimane e 3 mesi dal momento della randomizzazione rispetto al regime di follow-up standard. L'ultima visita di follow-up fisica secondo il protocollo dello studio avviene 3 mesi dalla data di randomizzazione / data dell'intervento. Il follow-up a lungo termine include 10 anni attraverso cartelle cliniche e registri sanitari nazionali.

VALUTAZIONE DELLA CAPACITÀ FISICA Il 6MWT sarà condotto utilizzando un protocollo standardizzato, ampiamente utilizzato e validato per quantificare la capacità di esercizio fisiologico/funzionale. Il test sarà eseguito su un corridoio interno piano e rettilineo (tipicamente un percorso di 30 m). Ai partecipanti verrà chiesto di camminare avanti e indietro per 6 minuti a un ritmo auto-selezionato, con l'obiettivo di coprire la maggior distanza possibile, con l'opzione di rallentare, fermarsi e riposare se necessario, e di riprendere a camminare quando possibile. Sarà fornito incoraggiamento standardizzato in momenti prestabiliti. La distanza totale percorsa (metri) sarà registrata come esito primario. I segni vitali e lo sforzo percepito (ad es., scala di Borg) saranno valutati prima e immediatamente dopo il test. Il test sarà interrotto se si verificano criteri di sicurezza prestabiliti (ad es., dolore toracico, dispnea grave, vertigini, sincope o altri sintomi clinicamente significativi). Lo scopo del 6MWT è catturare una misura oggettiva e clinicamente significativa della capacità fisiologica e delle prestazioni funzionali quotidiane. In questo studio, è utilizzato per valutare lo stato funzionale e rilevare cambiamenti nel tempo, inclusa la risposta agli interventi.

STATISTICA In questo studio, i calcoli di potenza si basavano sul rilevamento di una differenza clinicamente significativa nella distanza del 6MWT. La differenza attesa è stata fissata a 28 metri, che è all'interno dell'intervallo superiore delle differenze clinicamente importanti riportate nelle popolazioni cardiache croniche e post-infettive. È stata assunta una deviazione standard di 40 metri, basata su studi precedenti su insufficienza cardiaca, recupero da sepsi e anziani con declino fisico correlato all'anemia. Utilizzando un alfa bilaterale di 0,05 e una potenza dell'80%, la dimensione campionaria richiesta per rilevare una differenza di 28 metri nel 6MWT è stata calcolata in 68 pazienti in totale (34 per gruppo). Considerando un tasso di abbandono atteso del 10%, la dimensione campionaria finale è di 74 partecipanti.

SICUREZZA In alcuni studi, è stato riportato che livelli elevati di ferro sierico libero possono essere associati a un rischio più elevato di esacerbazione delle infezioni batteriche. Per i pazienti randomizzati alla terapia adiuvante, l'intervento con terapia con ferro per via endovenosa può comportare un rischio teorico di prolungamento della durata del trattamento e reinfezione. In rari casi, una reinfezione può comportare un rischio di chirurgia cardiaca, poiché la valvola/e cardiaca è danneggiata dall'infezione. Questa condizione può essere pericolosa per la vita.

Per ridurre al massimo questo rischio, la stabilità clinica e l'eradicazione del flusso batterico intravascolare sono garantite dall'uso di criteri, che sono fortemente ispirati ai ben consolidati criteri POET prima della randomizzazione dello studio. Nessun paziente sarà randomizzato al trattamento prima del soddisfacimento di questi criteri. I criteri POET comprendono una combinazione di parametri di valutazione clinica e paraclinica che garantiscono stabilità e controllo dell'infezione clinico e paraclinico (i criteri sono elaborati in "Eligibilità"). I criteri POET sono anche utilizzati nelle linee guida europee quando si passa dalla terapia antibiotica per via endovenosa a quella orale, proprio perché è essenziale in questo processo garantire che i pazienti non siano messi a rischio di un trattamento inferiore.

Lo studio TREAT (n = 4.038) ha dimostrato che mirare a livelli di emoglobina più elevati con agenti stimolanti l'eritropoiesi (ESA) era associato a un aumento del rischio di ictus in pazienti con diabete, malattia renale cronica e anemia moderata. Per i pazienti nel gruppo di intervento, il trattamento con EPO per via endovenosa richiederà un monitoraggio ravvicinato dei livelli di emoglobina. Il rischio di ictus è principalmente associato a livelli di emoglobina superiori a 8,1 mmol/L, pertanto, l'EPO non sarà somministrata se l'emoglobina supera questa soglia. In questo studio, il dosaggio e la somministrazione dell'EPO saranno condotti esclusivamente in stretta collaborazione e consultazione con specialisti in ematologia, che utilizzano quotidianamente l'EPO come parte di varie strategie di trattamento, incluso nella gestione di disturbi ematologici avanzati.

Monitorando da vicino i pazienti con consultazioni cliniche extra, campioni di sangue ed ecocardiografia dopo l'inizio dell'intervento in ospedale e dopo la dimissione, i ricercatori saranno in grado di rilevare precocemente le recidive, consentendo l'avvio tempestivo di un trattamento appropriato.

SEGNALAZIONE DI SICUREZZA

• Batteriemia persistente o recidiva dell'emocoltura positiva con il patogeno causante l'IE identificato durante il presente decorso della malattia entro 6 mesi.
• Riammissione correlata a infezione (ospedalizzazione, almeno un pernottamento) entro 6 mesi
• Riammissioni per tutte le cause (ospedalizzazione, almeno un pernottamento) entro 6 mesi
• Anafilassi o grave reazione di ipersensibilità alle terapie adiuvanti, ad es., localmente al sito di iniezione entro 6 mesi
• Sovraccarico di ferro (saturazione della transferrina (TSAT) >70% con aumento della ferritina, manifestazione sintomatica) entro 6 mesi.
• Ipokaliemia o spostamenti di liquidi che richiedono ospedalizzazione (in rari casi osservati con correzione rapida della vitamina B12) entro 30 giorni dalla randomizzazione.
• Ictus (con manifestazione sintomatica e/o verificato da TC-cervello) entro 6 mesi.
• Mortalità per tutte le cause entro 6 mesi
• Morte correlata a infezione entro 6 mesi

Un Comitato di Monitoraggio della Sicurezza dei Dati (DSMB) sarà convocato prima dell'inizio dello studio.

CONSIDERAZIONI ETICHE Lo studio sarà condotto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki II adottata dalla 18a Assemblea Medica Mondiale a Helsinki, Finlandia, nel 1964 e versioni successive.

Ogni anno, i pazienti con IE rappresentano quasi 20.000 giorni di ricovero ospedaliero in Danimarca. Il decorso prolungato del ricovero aumenta il rischio di declino funzionale per i pazienti mentre impone un onere finanziario significativo al sistema sanitario. Il declino funzionale dovuto a ospedalizzazione prolungata è ben documentato in tutte le fasce d'età. Alcuni studi riportano anche che i pazienti anziani sono ad alto rischio di esiti funzionali scadenti, poiché hanno meno probabilità di recuperare la funzione e più probabilità di sviluppare nuovi deficit funzionali durante le ospedalizzazioni.

Attualmente, l'anemia in questa popolazione ad alto rischio è una condizione trascurata che non viene trattata sistematicamente né gestita in modo proattivo. Nei pazienti con IE, l'anemia è indipendentemente collegata a una mortalità aumentata. Altri studi hanno già descritto come l'anemia sia fortemente collegata a una degenza ospedaliera prolungata, costi sanitari più elevati e durata più lunga dell'ICU. In altri gruppi di pazienti, il trattamento adiuvante dell'anemia è stato associato a benefici clinici, suggerendo che nei pazienti POET-IRON randomizzati a ricevere tale trattamento possano similmente ottenere questi vantaggi.

Benefici fisiologici, psicologici e sociali Il trattamento dell'anemia potrebbe ridurre i sintomi dell'anemia inclusi mancanza di respiro, affaticamento, vertigini e peggioramento dei sintomi da condizioni cardiache preesistenti. Questi effetti dovrebbero portare a una mobilizzazione più precoce, livelli di energia migliorati, meno effetti collaterali da infezione prolungata, trattamento antibiotico e meno complicazioni cardiovascolari, ad es. recupero/riabilitazione più rapida. Questi benefici possono in teoria ridurre la durata della degenza ospedaliera, abbassando il rischio di riammissione, così come ridurre l'onere sociale e psicologico delle lunghe degenze ospedaliere legate all'IE.

Non c'è garanzia che il singolo partecipante otterrà alcun beneficio dalla partecipazione alla sperimentazione. Tuttavia, lo studio clinico viene condotto con l'aspettativa che i risultati forniscano informazioni che aiuterebbero a migliorare non solo l'anemia nei pazienti con IE, ma anche altri gruppi di pazienti che condividono un meccanismo sottostante simile di anemia, come quelli con infezioni batteriche o sistemiche prolungate. Per questi pazienti, POET-IRON ha un potenziale significativo di far luce su una grave e attualmente trascurata sfida sanitaria.

Infine, i risultati di POET-IRON potrebbero essere definitivi nel preparare la strada per il trattamento dell'anemia correlata a infezione, ad esempio informando cambiamenti alle linee guida di pratica clinica.

Per i pazienti randomizzati alla cura standard, la partecipazione allo studio non comporterà deviazioni sostanziali dalla pratica clinica attuale.