感染性心内膜炎患者的贫血治疗 (POET-IRON)

背景 感染性心内膜炎（IE）是一种危及生命的疾病，如果不治疗，死亡率几乎为100%，而在接受治疗的患者中，一年死亡率约为30%。 丹麦每年有600-700例病例，全球发病率正在上升。 由于人口老龄化和侵入性设备使用的增加，IE仍然是一个关键的医疗挑战。 除了其直接并发症，如心力衰竭、需要急性心脏手术、严重的脓毒性栓塞和持续的全身性炎症外，IE与不同程度的贫血密切相关，而贫血与长期预后的显著恶化相关。 部分口服与静脉抗生素治疗心内膜炎研究（POET）发现，85%的稳定IE患者患有贫血，其中29%患有中度至重度贫血，这与6个月随访时死亡率增加5倍相关。

炎症性贫血通常伴有缺铁性贫血，这是由于铁分布紊乱而非铁储存耗尽所致。 传统上，感染相关贫血被认为是与感染/炎症相关的先天免疫反应的一部分。 在这个过程中，铁调素（一种由白细胞介素-6（IL-6）等炎性细胞因子上调的激素）起着关键作用，因为它导致细胞内铁隔离（主要在巨噬细胞中），显著降低血液中的循环铁水平，并抑制肠道铁吸收。 这种保护机制被认为是针对菌血症的进化防御机制，因为它限制了细菌对铁的获取，从而限制了细菌生长，动物研究表明，在感染时静脉注射（IV）铁会增加不受控制感染的风险。 基于此，铁治疗在细菌感染中一直被视为禁忌。 急性感染还会引发全身性炎症，增加代谢周转，重新分布微量元素，并加速尿液和胃肠道流失，这通常导致功能性或绝对微量营养素缺乏。 常被引用的“微量营养素需求增加两到三倍”源于重症监护指南，并在严重感染中有充分记录，但在较轻病例中仍不明确。 治疗这些患者支持维生素C、维生素D、锌和硒的正常化，而非高剂量补充。 这些维生素和矿物质支持中性粒细胞和上皮完整性，增强抗菌肽产生，并维持氧化平衡。 例如，锌补充已被证明能适度降低成人急性呼吸道感染的发生率并缩短其持续时间，尤其是在缺乏者中。 硒对于调节氧化还原平衡和免疫细胞活性的硒蛋白至关重要；对缺乏患者的补充可能改善炎症控制，尽管在危重疾病中的高剂量方案显示出不一致的益处。

总之，针对特定微量营养素（如维生素C、维生素D、锌和硒）的定向补充可以帮助缺乏患者恢复免疫能力和氧化还原平衡，尽管在急性疾病中的高剂量策略往往产生不一致的结果。 相比之下，在感染相关贫血中补充铁的作用更具争议性。 然而，静脉铁治疗（例如，异麦芽糖酐铁）已被证明能减少其他心脏病患者和慢性肾衰竭患者的再入院，并改善身体能力和生活质量，而不增加感染风险。 在纯炎症性贫血患者中，即风湿性疾病患者，静脉铁治疗是一种成熟的方法。 尽管如此，调查感染性炎症和贫血患者补充铁的临床研究在感染风险方面显示出混合结果。

一项对154项随机临床试验（RCT）的系统回顾和荟萃分析发现，静脉铁治疗与细菌感染风险适度增加相关（RR 1.16；95% CI，1.03-1.29）。 值得注意的是，没有一项RCT报告了阳性微生物培养数据，只有一项研究报告了感染的抗生素治疗信息。 未发现静脉铁治疗与死亡率或住院时间之间的关联。 因此，作者强调了感染定义和报告的显著异质性，并得出结论：仍迫切需要设计良好的研究，使用标准化感染终点来确定这种关联的临床相关性。 在贫血高发儿童补充铁的研究中，观察到腹泻和胃肠道中特别是革兰氏阴性菌过度生长的发生率增加。 然而，未发现需要住院的腹泻增加，且Cochrane研究所的一项系统回顾（检查了该领域的RCT）发现口服铁补充未增加死亡风险。

血液透析患者的贫血是一个众所周知的问题，这些患者接受红细胞生成刺激剂（ESA）和铁补充治疗。 由于血液透析患者因透析过程本身具有高细菌感染风险，静脉铁补充在这些患者中可能增加的感染风险已在多项试验中研究。 观察性研究发现铁补充与细菌感染之间存在弱关联。 然而，在DRIVE研究（透析患者对高铁蛋白水平静脉铁的反应）（n=134）中，一项针对血液透析患者的静脉葡萄糖酸铁补充的随机试验，在6周研究期间未发现铁治疗组和安慰剂组之间感染发生率的差异。 在额外的6周随访（DRIVE-II）中，对照组观察到更高的严重不良事件（SAE）频率，包括10例感染，而静脉铁组为4例。

在另一项涉及血液透析患者的大型（n=2141）随机研究（PIVOTAL - 接受维持性血液透析患者的静脉铁）中，患者被随机分配接受高剂量或低剂量静脉蔗糖铁，两组之间未观察到感染率的差异。 尽管感染不是这些研究中的主要结局，因此这些研究没有足够效力来明确检测干预组和对照组之间感染率的差异，但这些试验的结果在评估静脉铁治疗可能增加的感染风险时具有相关性。 2015年，一项大型回顾性队列研究分析了22,820名美国血液透析患者，这些患者最近接受了静脉铁治疗并因细菌感染住院。 该研究评估了从入院到出院继续静脉铁给药是否与不良结局相关，包括30天死亡率、一年内全因死亡率、住院时间以及出院后30天内再入院或死亡风险。 住院期间静脉铁给药与更高的死亡率、更长的住院时间或增加的短期感染相关再入院风险无关。 这些发现挑战了在此情况下常规停用静脉铁的现有建议，并强调需要进行随机对照试验以建立明确的临床指导。

在心力衰竭患者中，静脉铁治疗已作为辅助治疗纳入治疗建议。 随机试验如AFFIRM-AHF（n=1132）发现了显著益处，包括降低死亡率、改善功能能力和提高与静脉铁治疗相关的生活质量。 IRONMAN试验（n=1137）发现，用异麦芽糖酐铁纠正缺铁未增加感染相关住院或死亡风险。 这些发现导致将常规筛查和治疗贫血纳入当前欧洲心力衰竭指南。

总体而言，欧洲心力衰竭患者指南特别支持在治疗炎症性贫血时采用静脉铁方法，因为口服铁制剂在持续炎症患者中的铁吸收通常较差。 这是由于炎症诱导肝脏来源的激素铁调素上调，从而下调细胞膜中的铁转运蛋白铁转运蛋白。 这导致肠道铁吸收显著减少，导致铁补充缓慢且通常效率低下。

此外，高达60%的患者出现胃肠道副作用，这可能限制口服铁治疗的耐受性。 欧洲建议得到IRONOUT-HF试验（n=225）的支持，其中口服铁补充未改善功能能力。 相比之下，与静脉铁治疗相比，静脉给药可以快速达到并维持血红蛋白水平，并减少进一步贫血管理的需求。

IE患者的贫血 IE患者具有高贫血风险，因为长期感染期、长期抗生素治疗、营养不良、频繁采血、心脏手术和肾功能受损都导致血红蛋白水平降低。 此外，感染会升高铁调素水平，从而引发炎症性贫血。 当前文献对IE患者贫血的见解有限。 在POET子研究中，研究人员发现感染稳定后接受药物治疗的IE患者中85%有贫血，其中29%为中度至重度贫血。 中度至重度贫血与6个月随访时死亡率增加5倍独立相关。

在ANIE研究（感染性心内膜炎患者的贫血）（未发表）中，一项针对IE患者贫血的前瞻性观察性研究，研究人员试图了解IE患者（n=100）贫血的自然病程。 该研究的目的是深入了解并支持设计一种新的治疗方法，以最小化患者风险治疗该人群的炎症性贫血，同时仍改善疾病结局。

ANIE研究的初步数据再次证实，至少90%的IE患者在疾病过程中受到某种程度贫血的影响。 贫血的严重程度似乎随着抗生素治疗的每一周逐渐恶化，通常在抗生素治疗的最后阶段达到高峰。 值得注意的是，数据还表明，贫血通常在诊断前长达30天开始逐渐发展。 抗生素治疗结束后，血红蛋白水平在接下来的几个月中仅逐渐恢复，在治疗后3个月恢复正常。

在细菌感染患者中使用静脉铁治疗的证据仍然有限，迫切需要评估IE患者贫血治疗的安全性和有效性。 一种安全导向的方法，使用静脉铁治疗结合促红细胞生成素（EPO）和其他提高血红蛋白水平的手段，可能改善短期和长期结局，包括功能能力。

为了最小化通过铁补充加剧感染的风险，干预时机至关重要。 有限的文献将辅助贫血治疗（如静脉铁）与感染风险联系起来，通常报告大多数感染发生在铁给药后的前30天内。 在POET试验中，建立了特定的稳定标准，以定义患者感染何时被认为得到充分控制，以便安全地从静脉转为口服抗生素治疗。 这些标准包括：1）无未控制感染的临床体征，2）至少10天的静脉抗生素治疗（或涉及瓣膜手术的病例术后7天），3）至少48小时无发热，C反应蛋白水平<25 mg/L或明显下降趋势，4）血流动力学稳定，5）无未控制感染迹象，包括持续血培养和/或超声心动图上赘生物或脓肿进展。 此时，静脉和口服治疗组在6个月内感染复发的风险均低于3%。

此外，铁治疗将在持续抗生素治疗期间启动，进一步降低风险。 另外，在积极治疗期间和之后进行临床应用的仔细监测，包括感染参数和血培养。

在POET试验以及ANIE研究中，研究人员发现，到临床稳定时，超过三分之一的IE患者患有中度至重度贫血（ANIE试验未发表），主要特征为炎症性贫血。 通过选择这个时间点启动贫血的辅助治疗，研究人员认为该治疗将既有效，又最小化加剧现有感染的风险。

如果成功，POET-IRON研究有可能重新定义IE管理，并支持将贫血治疗纳入未来标准护理指南，以及改变关于一般感染引起贫血患者治疗的国际指南。

研究目的 本研究的目的是根据预定义的稳定标准，探索IE患者在IE病程稳定后贫血的辅助治疗。 研究人员假设，

通过营养咨询、补充维生素（即维生素B12和叶酸）以及静脉铁和促红细胞生成素输注作为现有治疗方案的辅助支持，对IE和并发贫血（定义为血红蛋白≤6.0 mmol/L）患者进行贫血辅助治疗，将安全且显著更快地提高通过6分钟步行测试（6MWT）测量的功能能力。 预计这也将改善一般临床结局。

研究设计 本研究是一项前瞻性、开放标签、随机临床试验，进行3个月临床随访和10年病历及国家健康登记随访。 总研究持续时间预计为10年（至2036年），将包括长期评估。 随机化（1:1）将使用基于网络的系统1:1进行，分配到贫血靶向管理作为现有治疗方案的辅助治疗（干预组）或仅标准护理（对照组）。 在本研究中，贫血的辅助治疗考虑了IE患者贫血的多因素病因，并将在随机化后立即开始。 因此，贫血管理方法是多方面的，包括干预措施，如饮食咨询、补充维生素B12和/或叶酸、静脉铁治疗和EPO输注作为现有治疗方案的辅助治疗。

亚组分析

将对每个治疗类别进行亚组分析，以评估这些组之间治疗策略对主要终点的影响是否存在差异，并针对以下方面：

年龄（分析患者≤65.5岁和>65.5岁） 性别（女性 vs. 男性）糖尿病慢性肾脏病（CKD - 正常阶段G3 vs 阶段G4及以下）细菌链球菌粪肠球菌金黄色葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌培养阴性手术治疗瓣膜类型（人工心脏瓣膜 vs. 天然心脏瓣膜）受累瓣膜（主动脉瓣 vs. 二尖瓣）双侧IE右侧IE设备相关IE

随访方案 干预后的检查和随访过程 随访策略在表1中可视化，所有血液样本的详细解释在补充表1中。 研究中的所有参与者还将遵循IE后的标准随访。 此外，特定于本研究，参与者将回答两份问卷（Barthel-199和EQ-5D-5L）评估生活质量，进行6MWT并抽取血液样本用于代谢组学/蛋白质组学。 如果患者无法完成随访评估，将省略测试。 与标准随访方案相比，参与者还需要在随机化后6周和3个月进行额外的血液样本采集。 根据研究方案，最后一次身体随访发生在随机化日期/干预日期后3个月。 长期随访包括通过病历和国家健康登记进行10年随访。

身体能力评估 6MWT将使用标准化、广泛使用和验证的方案进行，以量化生理/功能运动能力。 测试将在平坦、笔直的室内走廊（通常是30米路线）上进行。 参与者将被指示以自选速度来回行走6分钟，尽可能覆盖更多距离，可以选择放慢速度、停止和休息（如果需要），并在能够时恢复行走。 将在预定时间点提供标准化鼓励。 行走的总距离（米）将被记录为主要结局。 将在测试前和测试后立即评估生命体征和感知用力（例如，Borg量表）。 如果出现预定义的安全标准（例如，胸痛、严重呼吸困难、头晕、晕厥或其他临床显著症状），测试将被中止。 6MWT的目的是捕获客观且临床有意义的生理能力和日常功能表现测量。 在本研究中，它用于评估功能状态并检测随时间的变化，包括对干预的反应。

统计 在本研究中，功效计算基于检测6MWT距离的临床有意义差异。 预期差异设定为28米，这在慢性心脏病和感染后人群中报告的临床重要差异的上限范围内。 基于先前在心力衰竭、脓毒症恢复和贫血相关身体衰退的老年人中的研究，假设标准差为40米。 使用双侧α为0.05和80%功效，检测6MWT中28米差异所需的样本量计算为总共68名患者（每组34名）。 考虑到10%的预期脱落率，最终样本量为74名参与者。

安全 在一些研究中，据报道，游离血清铁水平升高可能与细菌感染加剧的风险更高相关。 对于随机分配到辅助治疗的患者，静脉铁治疗的干预可能带来延长治疗持续时间和再感染的理论风险。 在罕见情况下，再感染可能构成心脏手术的风险，因为心脏瓣膜被感染损坏。 这种情况可能危及生命。

为了最大程度降低此风险，通过使用标准确保临床稳定性和血管内细菌流的根除，这些标准深受成熟的POET标准启发，在研究随机化之前使用。 在满足这些标准之前，没有患者将被随机分配到治疗。 POET标准包括临床和临床旁评估参数的组合，确保稳定性以及临床和临床旁感染控制（标准在“资格”中详细说明）。 POET标准也在欧洲指南中用于从静脉抗生素治疗转为口服治疗，正是因为在此过程中确保患者不面临劣质治疗的风险至关重要。

TREAT试验（n = 4,038）表明，在糖尿病、慢性肾脏病和中度贫血患者中，使用红细胞生成刺激剂（ESA）靶向更高血红蛋白水平与卒中风险增加相关。 对于干预组患者，静脉EPO治疗需要密切监测血红蛋白水平。 卒中风险主要与血红蛋白水平超过8.1 mmol/L相关，因此，如果血红蛋白超过此阈值，将不给予EPO。 在本研究中，EPO剂量和给药将仅在血液学专家的密切协作和咨询下进行，这些专家日常使用EPO作为各种治疗策略的一部分，包括在晚期血液系统疾病的管理中。

通过在干预启动后住院期间和出院后通过额外的临床咨询、血液样本和超声心动图密切监测患者，研究人员将能够早期检测复发，从而及时启动适当治疗。

安全报告

• 持续菌血症或当前疾病过程中IE致病病原体阳性血培养复发，在6个月内。
• 感染相关入院（住院，至少过夜一次）在6个月内
• 全因入院（住院，至少过夜一次）在6个月内
• 对辅助疗法（即，注射部位局部）的过敏反应或严重超敏反应在6个月内
• 铁过载（转铁蛋白饱和度（TSAT）>70%伴铁蛋白升高，有症状表现）在6个月内。
• 低钾血症或体液转移需要住院（在快速维生素B12纠正中罕见）在随机化后30天内。
• 卒中（有症状表现和/或经脑CT验证）在6个月内。
• 全因死亡率在6个月内
• 感染相关死亡在6个月内

数据安全监测委员会（DSMB）将在研究启动前召开。

伦理考虑 本研究将遵守赫尔辛基II宣言，该宣言由1964年在芬兰赫尔辛基举行的第18届世界医学大会通过及其后续版本。

每年，IE患者在丹麦占近20,000个住院日。 长期的住院过程增加了患者功能衰退的风险，同时给医疗系统带来显著的财务负担。 由于长期住院导致的功能衰退在所有年龄组中都有充分记录。 一些研究还报告，老年患者功能结局不良的风险很高，因为他们恢复功能的可能性较小，且在住院期间更可能发展新的功能缺陷。

目前，在这个高风险人群中的贫血是一个被忽视的状况，既没有系统治疗也没有主动管理。 在IE患者中，贫血与死亡率增加独立相关。 其他研究已经描述了贫血如何与更长的住院时间、更高的医疗成本和更长的ICU持续时间密切相关。 在其他患者群体中，辅助贫血治疗与临床益处相关，这表明在POET-IRON中随机接受此类治疗的患者可能同样获得这些优势。

生理、心理和社会益处 贫血治疗可能减少贫血症状，包括呼吸急促、疲劳、头晕和原有心脏病症状恶化。 这些效应预计会导致更早的活动、改善的能量水平、减少长期感染和抗生素治疗的副作用，以及减少心血管并发症，即更快恢复/康复。 这些益处理论上可以减少住院时间，降低再入院风险，同时减少与IE相关的长期住院的社会和心理负担。

不能保证个别参与者将从参与试验中获得任何益处。 然而，进行临床试验的期望是结果将提供信息，帮助改善不仅IE患者的贫血，还有其他具有相似贫血潜在机制的患者群体，如那些长期细菌或全身感染的患者。 对于这些患者，POET-IRON有显著潜力揭示一个严重且目前被忽视的健康挑战。

最后，POET-IRON的结果可能为治疗感染相关贫血铺平道路，例如通过告知临床实践指南的更改。

对于随机分配到标准护理的患者，参与研究不会导致与当前临床实践的任何实质性偏离。