Anämietherapie bei Patienten mit infektiöser Endokarditis (POET-IRON)

HINTERGRUND Die infektiöse Endokarditis (IE) ist eine lebensbedrohliche Erkrankung mit einer fast 100%igen Sterblichkeitsrate ohne Behandlung und einer Einjahressterblichkeit von etwa 30 % bei behandelten Patienten. In Dänemark gibt es jährlich 600–700 Fälle, und die weltweite Inzidenz steigt. Aufgrund alternder Bevölkerungen und des zunehmenden Einsatzes invasiver Geräte bleibt IE eine kritische Herausforderung für das Gesundheitswesen. Neben ihren direkten Komplikationen wie Herzinsuffizienz, Bedarf an akuter Herzchirurgie, schweren septischen Embolien und anhaltender systemischer Entzündung ist IE stark mit unterschiedlichen Graden von Anämie assoziiert, was mit einer signifikanten Verschlechterung der Langzeitergebnisse verbunden ist. Die Studie Partial Oral versus Intravenous Antibiotic Treatment of Endocarditis (POET) ergab, dass 85 % der stabilen IE-Patienten eine Anämie hatten, wobei 29 % eine mittelschwere bis schwere Anämie aufwiesen, die mit einer 5-fach höheren Sterblichkeitsrate bei der 6-Monats-Nachuntersuchung verbunden war

. Die Anämie der Entzündung, oft begleitet von Eisenmangelanämie, resultiert aus einer gestörten Eisenverteilung und nicht aus erschöpften Eisenspeichern. Traditionell wird die infektionsbedingte Anämie als Teil der angeborenen Immunantwort in Bezug auf Infektion/Entzündung angesehen. In diesem Prozess spielt Hepcidin, ein durch entzündliche Zytokine wie Interleukin-6 (IL-6) hochreguliertes Hormon, eine entscheidende Rolle, da es zu einer intrazellulären Eisen-Sequestrierung hauptsächlich in Makrophagen führt, den Eisenspiegel im Blut deutlich reduziert und die Eisenaufnahme aus dem Darm hemmt. Dieser Schutzmechanismus gilt als evolutionäre Abwehr gegen Bakteriämie, da er den bakteriellen Zugang zu Eisen einschränkt und damit das Bakterienwachstum begrenzt; Tierversuche zeigen ein höheres Risiko unkontrollierter Infektionen, wenn intravenöses (IV) Eisen zum Zeitpunkt der Infektion verabreicht wurde. Auf dieser Grundlage galt eine Eisentherapie bei bakteriellen Infektionen als kontraindiziert. Eine akute Infektion löst auch systemische Entzündungen aus, die den Stoffwechselumsatz erhöhen, Spurenelemente umverteilen und renale sowie gastrointestinale Verluste beschleunigen, was oft zu funktionellen oder absoluten Mikronährstoffdefiziten führt. Die oft zitierte „Zwei- bis Dreifachsteigerung“ des Mikronährstoffbedarfs stammt aus Richtlinien der Intensivmedizin und ist bei schweren Infektionen gut dokumentiert, bleibt aber bei milderen Fällen weniger klar definiert. Die Behandlung dieser Patienten unterstützt die Normalisierung, nicht die Hochdosis-Supplementierung, von Vitamin C, Vitamin D, Zink und Selen. Diese Vitamine und Mineralstoffe unterstützen die Integrität von Neutrophilen und Epithel, fördern die Produktion antimikrobieller Peptide und erhalten das oxidative Gleichgewicht. Zum Beispiel hat sich gezeigt, dass Zinksupplementierung die Inzidenz akuter Atemwegsinfektionen bei Erwachsenen mäßig reduziert und die Dauer verkürzt, insbesondere bei Personen mit Mangel. Selen ist essentiell für Selenoproteine, die das Redox-Gleichgewicht und die Immunzellaktivität regulieren; Supplementierung bei mangelnden Patienten kann die Entzündungskontrolle verbessern, obwohl Hochdosis-Regime bei kritischer Erkrankung inkonsistente Vorteile gezeigt haben.

Zusammenfassend kann die gezielte Auffüllung spezifischer Mikronährstoffe wie Vitamin C, Vitamin D, Zink und Selen die Immunkompetenz und das Redox-Gleichgewicht bei mangelnden Patienten wiederherstellen, obwohl Hochdosis-Strategien bei akuter Erkrankung oft inkonsistente Ergebnisse liefern. Im Gegensatz dazu bleibt die Rolle der Eisensupplementierung bei infektionsbedingter Anämie umstrittener. Dennoch hat sich gezeigt, dass IV-Eisentherapie (z. B. Ferric Derisomaltose) die Wiederaufnahmerate reduziert und die körperliche Leistungsfähigkeit sowie Lebensqualität bei anderen Herzpatienten und Patienten mit chronischem Nierenversagen verbessert, ohne das Infektionsrisiko zu erhöhen. Bei Patienten mit reiner Entzündungsanämie, z. B. rheumatischer Erkrankung, ist IV-Eisentherapie eine etablierte Behandlung. Dennoch haben klinische Studien zur Eisensupplementierung bei Patienten mit infektiöser Entzündung und Anämie gemischte Ergebnisse hinsichtlich des Infektionsrisikos gezeigt.

Eine systematische Übersicht und Metaanalyse von 154 randomisierten klinischen Studien (RCTs) ergab, dass IV-Eisentherapie mit einem mäßig erhöhten Risiko bakterieller Infektionen assoziiert war (RR 1,16; 95 % KI, 1,03–1,29). Bemerkenswerterweise berichtete keiner der RCTs Daten zu positiven mikrobiologischen Kulturen, und nur eine Studie gab Informationen zur antibiotischen Behandlung von Infektionen an. Es wurde kein Zusammenhang zwischen IV-Eisentherapie und Sterblichkeit oder Krankenhausaufenthaltsdauer gefunden. Daher betonten die Autoren eine erhebliche Heterogenität in den Definitionen und der Berichterstattung von Infektionen und schlossen, dass weiterhin dringender Bedarf an gut konzipierten Studien mit standardisierten Infektionsendpunkten besteht, um die klinische Relevanz dieses Zusammenhangs zu bestimmen. In Studien zur Eisensupplementierung bei Kindern mit hoher Anämieprävalenz wurde eine erhöhte Inzidenz von Durchfall und Überwucherung insbesondere gramnegativer Bakterien im Gastrointestinaltrakt beobachtet. Es wurde jedoch keine Zunahme von Krankenhaus-Notwendigem Durchfall festgestellt, und eine systematische Übersicht des Cochrane-Instituts, die RCTs in diesem Bereich untersuchte, fand kein erhöhtes Sterberisiko bei oraler Eisensupplementierung.

Anämie bei Hämodialysepatienten ist ein bekanntes Problem, und diese Patienten werden sowohl mit Erythropoese-stimulierenden Substanzen (ESA) als auch mit Eisensupplementierung behandelt. Da Hämodialysepatienten aufgrund der Art des Dialyseverfahrens selbst ein hohes Risiko für bakterielle Infektionen haben, wurde das potenziell erhöhte Infektionsrisiko durch IV-Eisensupplementierung bei diesen Patienten in mehreren Studien untersucht. Beobachtungsstudien fanden einen schwachen Zusammenhang zwischen Eisensupplementierung und bakteriellen Infektionen. In der DRIVE-Studie (Dialysis Patients' Response to IV Iron with Elevated Ferritin) (n=134), einer randomisierten Studie zur IV-Eisengluconat-Supplementierung bei Hämodialysepatienten, wurde jedoch während der 6-wöchigen Studiendauer kein Unterschied in der Infektionsinzidenz zwischen der Eisen-behandelten und der Placebo-Gruppe gefunden. In einer zusätzlichen 6-wöchigen Nachbeobachtung (DRIVE-II) wurde in der Kontrollgruppe eine höhere Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAEs) beobachtet, einschließlich 10 Infektionsfällen im Vergleich zu 4 Fällen in der IV-Eisen-Gruppe.

In einer anderen großen (n=2141) randomisierten Studie mit Hämodialysepatienten (PIVOTAL – Intravenous Iron in Patients Undergoing Maintenance Hemodialysis), bei der Patienten randomisiert entweder hoch- oder niedrigdosiertes IV-Eisensaccharose erhielten, wurde kein Unterschied in den Infektionsraten zwischen den beiden Gruppen beobachtet. Obwohl Infektion in keiner dieser Studien ein primärer Endpunkt war und die Studien daher nicht ausreichend gepowert waren, um Unterschiede in den Infektionsraten zwischen Interventions- und Kontrollgruppen definitiv zu erkennen, sind die Ergebnisse dieser Studien relevant bei der Bewertung des hypothetisch erhöhten Infektionsrisikos durch IV-Eisenbehandlung. Im Jahr 2015 analysierte eine große retrospektive Kohortenstudie 22.820 amerikanische Hämodialysepatienten, die kürzlich IV-Eisentherapie erhalten hatten und wegen bakterieller Infektion hospitalisiert waren. Die Studie bewertete, ob die fortgesetzte Verabreichung von IV-Eisen von der Aufnahme bis zur Entlassung mit ungünstigen Ergebnissen assoziiert war, einschließlich 30-Tage-Sterblichkeit, Gesamtsterblichkeit innerhalb eines Jahres, Krankenhausaufenthaltsdauer und Risiko der Wiederaufnahme oder Tod innerhalb von 30 Tagen nach Entlassung. Die Verabreichung von IV-Eisen während des Krankenhausaufenthalts war nicht mit höherer Sterblichkeit, längeren Krankenhausaufenthalten oder erhöhtem kurzfristigem Risiko infektionsbedingter Wiederaufnahme assoziiert. Diese Ergebnisse stellen bestehende Empfehlungen in Frage, IV-Eisen in diesem Setting routinemäßig zurückzuhalten, und unterstreichen die Notwendigkeit randomisierter kontrollierter Studien, um definitive klinische Leitlinien zu etablieren.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist IV-Eisentherapie bereits in Behandlungsempfehlungen als adjuvante Behandlung enthalten. Randomisierte Studien wie AFFIRM-AHF (n=1132) fanden signifikante Vorteile, einschließlich reduzierter Sterblichkeitsraten, verbesserter funktioneller Kapazität und gesteigerter Lebensqualität im Zusammenhang mit IV-Eisentherapie. Die IRONMAN-Studie (n=1137) ergab, dass die Korrektur des Eisenmangels mit Ferric Derisomaltose das Risiko infektionsbedingter Hospitalisierung oder Tod nicht erhöhte. Die Ergebnisse führten zur Aufnahme von routinemäßigem Screening und Behandlung von Anämie in die aktuellen europäischen Herzinsuffizienz-Leitlinien.

Im Allgemeinen befürworten europäische Leitlinien für Patienten mit Herzinsuffizienz speziell einen IV-Eisen-Ansatz bei der Behandlung von Entzündungsanämie, da die Eisenaufnahme aus oralen Eisenpräparaten bei Patienten mit anhaltender Entzündung generell schlecht ist. Dies liegt an der entzündungsinduzierten Hochregulierung des leberproduzierten Hormons Hepcidin, das das eisentransportierende Protein Ferroportin in Zellmembranen herunterreguliert. Dies führt zu deutlich verringerter Eisenaufnahme aus dem Darm und resultiert in langsamer und oft ineffizienter Eisenauffüllung.

Darüber hinaus treten gastrointestinale Nebenwirkungen bei bis zu 60 % der Patienten auf, was die Verträglichkeit oraler Eisentherapie einschränken kann. Die europäischen Empfehlungen werden durch die IRONOUT-HF-Studie (n=225) gestützt, bei der orale Eisensupplementierung die funktionelle Kapazität nicht verbesserte. Im Gegensatz dazu kann IV-Verabreichung im Vergleich zur oralen Eisentherapie schnell Hämoglobinspiegel erreichen und aufrechterhalten und den Bedarf an weiterem Anämiemanagement reduzieren.

ANÄMIE BEI PATIENTEN MIT IE Patienten mit IE haben ein hohes Risiko, eine Anämie zu entwickeln, da verlängerte Infektionsperioden, langfristige Antibiotikatherapie, Mangelernährung, häufige Blutentnahmen, Herzchirurgie und eingeschränkte Nierenfunktion alle zu niedrigeren Hämoglobinspiegeln beitragen. Zudem erhöht die Infektion die Hepcidinspiegel und damit die Entzündungsanämie. Die aktuelle Literatur bietet begrenzte Einblicke in Anämie bei Patienten mit IE. In einer POET-Substudie fanden die Untersucher bei 85 % der Patienten mit medikamentös behandelter IE nach Stabilisierung der Infektion eine Anämie, wovon 29 % eine mittelschwere bis schwere Anämie war. Mittelschwere bis schwere Anämie war unabhängig mit einer 5-fachen Erhöhung der Sterblichkeit bei der 6-Monats-Nachuntersuchung assoziiert.

In der Studie ANIE (Anemia in patients with Infective Endocarditis) (unveröffentlicht), einer prospektiven Beobachtungsstudie zur Anämie bei Patienten mit IE, versuchten die Untersucher, den natürlichen Verlauf der Anämie bei Patienten mit IE (n=100) zu verstehen. Ziel der Studie war es, Erkenntnisse zu gewinnen und das Design eines neuartigen Ansatzes zur Behandlung von Entzündungsanämie in dieser Population mit minimalem Risiko für Patienten zu unterstützen, während gleichzeitig das Ergebnis der Krankheit verbessert wird.

Vorläufige Daten aus der ANIE-Studie bestätigen, dass mindestens 90 % der Patienten mit IE während des Krankheitsverlaufs von einem gewissen Grad an Anämie betroffen sind. Die Schwere der Anämie scheint mit jeder Woche Antibiotikatherapie progressiv zu verschlechtern, typischerweise in den Endstadien der Antibiotikabehandlung ihren Höhepunkt zu erreichen. Bemerkenswerterweise deuten die Daten auch darauf hin, dass sich die Anämie oft bis zu 30 Tage vor der Diagnosezeit allmählich zu entwickeln beginnt. Nach Beendigung der Antibiotikabehandlung erholen sich die Hämoglobinspiegel in den folgenden Monaten nur allmählich, mit Normalisierung 3 Monate nach Behandlung.

Die Evidenz für den Einsatz von IV-Eisentherapie bei Patienten mit bakteriellen Infektionen bleibt begrenzt, und es besteht dringender Bedarf, die Sicherheit und Wirksamkeit der Anämiebehandlung bei IE-Patienten zu evaluieren. Ein sicherheitsorientierter Ansatz mit IV-Eisentherapie in Kombination mit Erythropoetin (EPO) und anderen Mitteln zur Erhöhung der Hämoglobinspiegel könnte sowohl kurzfristige als auch langfristige Ergebnisse verbessern, einschließlich der funktionellen Kapazität.

Um das Risiko einer Verschlimmerung der Infektion durch Eisensupplementierung zu minimieren, ist der Zeitpunkt der Intervention entscheidend. Die begrenzte Literatur, die adjuvante Anämietherapie wie intravenöses Eisen mit Infektionsrisiko in Verbindung bringt, berichtet generell, dass die meisten Infektionen innerhalb der ersten 30 Tage nach Eisenverabreichung auftreten. In der POET-Studie wurden spezifische Stabilisierungskriterien etabliert, um zu definieren, wann die Infektion eines Patienten als ausreichend kontrolliert galt, um einen sicheren Wechsel von IV- zu oraler Antibiotikatherapie zu ermöglichen. Diese Kriterien umfassen 1) Fehlen klinischer Zeichen unkontrollierter Infektion, 2) Mindestens 10 Tage IV-Antibiotikabehandlung (oder 7 Tage postoperativ bei Klappenchirurgie), 3) Afebril für mindestens 48 Stunden, C-reaktives Protein-Level <25 mg/L oder klarer Abwärtstrend, 4) Hämodynamische Stabilität, 5) Keine Anzeichen unkontrollierter Infektion einschließlich persistierender Blutkulturen und/oder Progression von Vegetationen oder Abszessen in der Echokardiographie. Zu diesem Zeitpunkt lag das Rückfallrisiko der Infektion innerhalb von 6 Monaten in beiden Gruppen (IV und oral) unter 3 %.

Außerdem wird die Eisentherapie während laufender Antibiotikabehandlung eingeleitet, was das Risiko weiter reduziert. Zusätzlich klinisch angewandte sorgfältige Überwachung während und nach der aktiven Behandlungsphase einschließlich Infektionsparametern und Blutkulturen.

In der POET-Studie sowie der ANIE-Studie fanden die Untersucher, dass zum Zeitpunkt der klinischen Stabilisierung mehr als ein Drittel der Patienten mit IE eine mittelschwere bis schwere Anämie hatten (unveröffentlicht für die ANIE-Studie), hauptsächlich charakterisiert als Entzündungsanämie. Durch Wahl dieses Zeitpunkts zur Einleitung der adjuvanten Anämiebehandlung glauben die Untersucher, dass die Behandlung sowohl effektiv sein wird als auch mit minimalem Risiko einer Verschlimmerung der bestehenden Infektion.

Bei Erfolg hat die POET-IRON-Studie das Potenzial, das IE-Management neu zu definieren und die Integration der Anämiebehandlung in zukünftige Standardversorgungsleitlinien zu unterstützen sowie internationale Leitlinien zur Behandlung von Patienten mit infektionsbedingter Anämie im Allgemeinen zu ändern.

STUDIENZIEL Das Ziel dieser Studie ist es, die adjuvante Behandlung von Anämie bei Patienten mit IE nach Stabilisierung des IE-Krankheitsverlaufs gemäß vordefinierten Stabilisierungskriterien zu untersuchen. Die Untersucher hypothetisieren, dass

Adjunctive Behandlung von Anämie bei Patienten mit IE durch Ernährungsberatung, Supplementierung von Vitaminen (d. h. Vitamin B12 und Folsäure) sowie IV-Eisen und Erythropoetin-Infusion als unterstützende Ergänzung zum bestehenden Behandlungsschema für Patienten mit infektiöser Endokarditis und gleichzeitiger Anämie, definiert als Hämoglobin ≤ 6,0 mmol/L, die funktionelle Kapazität gemessen durch 6-Minuten-Gehtest (6MWT) sicher und signifikant schneller erhöhen wird. Dies wird erwartungsgemäß auch die allgemeinen klinischen Ergebnisse verbessern.

STUDIENDESIGN Diese Studie ist eine prospektive, offene, randomisierte klinische Studie mit 3-monatiger klinischer Nachbeobachtung und 10-jähriger Nachbeobachtung in Krankenakten und nationalen Gesundheitsregistern. Die Gesamtstudienlaufzeit wird voraussichtlich 10 Jahre (2036) betragen, was Langzeitbewertung einschließt. Randomisierung (1:1) wird mit einem webbasierten System 1:1 entweder zu anämiezielendem Management als adjuvante Therapie zum bestehenden Behandlungsschema (Interventionsgruppe) oder nur Standardversorgung (Kontrollgruppe) durchgeführt. In dieser Studie berücksichtigt die adjuvante Anämiebehandlung die multifaktorielle Ätiologie der Anämie bei Patienten mit IE und beginnt direkt nach der Randomisierung. Der Ansatz zum Anämiemanagement ist daher vielschichtig und umfasst Interventionen wie Ernährungsberatung, Supplementierung mit Vitamin B12 und/oder Folsäure, IV-Eisentherapie und EPO-Infusion als unterstützende Behandlung neben dem bestehenden therapeutischen Schema.

SUBGRUPPENANALYSEN

Subgruppenanalysen werden für jede Behandlungskategorie durchgeführt, um zu bewerten, ob es Unterschiede zwischen diesen Gruppen in der Wirkung der Behandlungsstrategie auf den primären Endpunkt und für Folgendes gibt:

Alter (Analysen von Patienten ≤65,5 Jahre und >65,5) Geschlecht (weiblich vs. männlich) Diabetes Chronische Nierenerkrankung (CKD – normal-Stadium G3 vs. Stadium G4 und darunter) Bakterien Streptokokken Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus Koagulase-negative Staphylokokken Kultur-negativ Chirurgische Behandlung Klappentyp (prothetische Herzklappe vs. native Herzklappe) Beteiligte Klappe (Aortenklappe vs. Mitralklappe) Doppelseitige IE Rechtsseitige IE Geräte-bedingte IE

NACHBEHANDLUNGSREGIME Verlauf der Untersuchungen und Nachbeobachtung nach Intervention Die Nachbehandlungsstrategie ist in Tabelle 1 visualisiert mit detaillierter Erklärung aller Blutproben in der ergänzenden Tabelle 1. Alle Teilnehmer der Studie folgen auch der Standardnachbehandlung nach IE. Zusätzlich, spezifisch für diese Studie, beantwortet der Teilnehmer zwei Fragebögen (Barthel-199 und EQ-5D-5L) zur Bewertung der Lebensqualität, führt einen 6MWT durch und entnimmt Blutproben für Metabolomik/Proteomik. Wenn ein Patient die Nachbehandlungsbewertung nicht abschließen kann, wird der Test ausgelassen. Die Teilnehmer müssen im Vergleich zum Standardnachbehandlungsregime auch zusätzliche Blutproben nach sechs Wochen und 3 Monaten ab Zeitpunkt der Randomisierung haben. Der letzte physische Nachbehandlungsbesuch gemäß Studienprotokoll erfolgt 3 Monate nach dem Randomisierungsdatum / Datum der Intervention. Langzeitnachbeobachtung umfasst 10 Jahre durch Krankenakten und nationale Gesundheitsregister.

BEWERTUNG DER PHYSICHEN KAPAZITÄT Der 6MWT wird mit einem standardisierten, weit verbreiteten und validierten Protokoll durchgeführt, um die physiologische/funktionelle Belastungskapazität zu quantifizieren. Der Test wird auf einem flachen, geraden, innenliegenden Korridor (typischerweise eine 30-m-Strecke) durchgeführt. Teilnehmer werden angewiesen, 6 Minuten lang hin und her zu gehen in einem selbstgewählten Tempo, mit dem Ziel, so viel Strecke wie möglich zurückzulegen, mit der Option, zu verlangsamen, anzuhalten und zu ruhen bei Bedarf und das Gehen wieder aufzunehmen, wenn möglich. Standardisierte Ermutigung wird zu vordefinierten Zeitpunkten gegeben. Die insgesamt zurückgelegte Strecke (Meter) wird als primäres Ergebnis aufgezeichnet. Vitalzeichen und wahrgenommene Anstrengung (z. B. Borg-Skala) werden vor und unmittelbar nach dem Test bewertet. Der Test wird abgebrochen, wenn vordefinierte Sicherheitskriterien auftreten (z. B. Brustschmerzen, schwere Dyspnoe, Schwindel, Synkope oder andere klinisch signifikante Symptome). Der Zweck des 6MWT ist es, ein objektives und klinisch bedeutsames Maß der physiologischen Kapazität und täglichen funktionellen Leistung zu erfassen. In dieser Studie wird er verwendet, um den funktionellen Status zu bewerten und Veränderungen über die Zeit, einschließlich Reaktion auf Interventionen, zu erfassen.

STATISTIK In dieser Studie basierten Power-Berechnungen auf der Erkennung eines klinisch bedeutsamen Unterschieds in der 6MWT-Distanz. Der erwartete Unterschied wurde auf 28 Meter gesetzt, was im oberen Bereich klinisch wichtiger Unterschiede liegt, die in chronischen Herz- und postinfektiösen Populationen berichtet wurden. Eine Standardabweichung von 40 Metern wurde angenommen, basierend auf früheren Studien bei Herzinsuffizienz, Sepsis-Rekonvaleszenz und älteren Erwachsenen mit anämiebedingtem körperlichem Abbau. Unter Verwendung eines zweiseitigen Alpha von 0,05 und 80 % Power wurde die erforderliche Stichprobengröße zur Erkennung eines 28-Meter-Unterschieds im 6MWT auf insgesamt 68 Patienten (34 pro Gruppe) berechnet. Unter Berücksichtigung einer erwarteten Drop-out-Rate von 10 % beträgt die endgültige Stichprobengröße 74 Teilnehmer.

SICHERHEIT In einigen Studien wurde berichtet, dass erhöhte Spiegel von freiem Serum-Eisen mit einem höheren Risiko der Verschlimmerung bakterieller Infektionen assoziiert sein können. Für Patienten, die zur adjuvanten Therapie randomisiert werden, kann die Intervention mit IV-Eisentherapie ein theoretisches Risiko für verlängerte Behandlungsdauer und Reinfektion darstellen. In seltenen Fällen kann eine Reinfektion ein Risiko für Herzchirurgie darstellen, da die Herzklappe(n) durch die Infektion geschädigt ist/sind. Dieser Zustand kann lebensbedrohlich sein.

Um dieses Risiko bestmöglich zu reduzieren, werden klinische Stabilität und Eradikation des intravaskulären bakteriellen Flusses durch Kriterien sichergestellt, die stark von den etablierten POET-Kriterien vor Studienrandomisierung inspiriert sind. Keine Patienten werden vor Erfüllung dieser Kriterien zur Behandlung randomisiert. Die POET-Kriterien umfassen eine Kombination klinischer und paraklinischer Bewertungsparameter, die Stabilität sowie klinische und paraklinische Infektionskontrolle sicherstellen (die Kriterien werden unter „Eligibility“ erläutert). Die POET-Kriterien werden auch in europäischen Leitlinien beim Wechsel von IV- zu oraler Antibiotikatherapie genutzt, gerade weil es in diesem Prozess essentiell ist, sicherzustellen, dass Patienten keinem Risiko einer unterlegenen Behandlung ausgesetzt werden.

Die TREAT-Studie (n = 4.038) zeigte, dass das Anzielen höherer Hämoglobinspiegel mit Erythropoese-stimulierenden Substanzen (ESA) bei Patienten mit Diabetes, chronischer Nierenerkrankung und moderater Anämie mit einem erhöhten Schlaganfallrisiko assoziiert war. Für Patienten in der Interventionsgruppe erfordert die Behandlung mit IV-EPO eine enge Überwachung der Hämoglobinspiegel. Das Schlaganfallrisiko ist primär mit Hämoglobinspiegeln über 8,1 mmol/L assoziiert, daher wird EPO nicht verabreicht, wenn Hämoglobin diesen Schwellenwert überschreitet. In dieser Studie erfolgen EPO-Dosierung und -Verabreichung ausschließlich in enger Zusammenarbeit und Konsultation mit Hämatologie-Spezialisten, die täglich EPO als Teil verschiedener Behandlungsstrategien einsetzen, einschließlich bei der Behandlung fortgeschrittener hämatologischer Störungen.

Durch enge Überwachung der Patienten mit zusätzlichen klinischen Konsultationen, Blutproben und Echokardiographie nach Beginn der Intervention im Krankenhaus und nach Entlassung werden die Untersucher in der Lage sein, Rezidive früh zu erkennen, was die prompte Einleitung geeigneter Behandlung ermöglicht.

SICHERHEITSMELDUNG

• Persistierende Bakteriämie oder Rückfall der positiven Blutkultur mit dem IE-verursachenden Erreger identifiziert während des aktuellen Krankheitsverlaufs innerhalb von 6 Monaten.
• Infektionsbedingte Aufnahme (Hospitalisierung, mindestens ein Übernachtungsaufenthalt) innerhalb von 6 Monaten
• All-Cause-Aufnahmen (Hospitalisierung, mindestens ein Übernachtungsaufenthalt) innerhalb von 6 Monaten
• Anaphylaxie oder schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf adjuvante Therapien, d. h., lokal an der Injektionsstelle innerhalb von 6 Monaten
• Eisenüberladung (Transferrin-Sättigung (TSAT) >70 % mit Ferritinanstieg, symptomatische Manifestation) innerhalb von 6 Monaten.
• Hypokaliämie oder Flüssigkeitsverschiebungen, die Hospitalisierung erfordern (in seltenen Fällen bei schneller Vitamin-B12-Korrektion) innerhalb von 30 Tagen nach Randomisierung.
• Schlaganfall (mit symptomatischer Manifestation und/oder verifiziert durch CT-Cerebrum) innerhalb von 6 Monaten.
• All-Cause-Sterblichkeit innerhalb von 6 Monaten
• Infektionsbedingter Tod innerhalb von 6 Monaten

Ein Data Safety Monitoring Board (DSMB) wird vor Studienbeginn einberufen.

ETHISCHE ÜBERLEGUNGEN Die Studie wird in Übereinstimmung mit der Helsinki-II-Deklaration durchgeführt, wie sie von der 18. Weltärzteversammlung in Helsinki, Finnland, 1964 und nachfolgenden Versionen angenommen wurde.

Jährlich verursachen Patienten mit IE in Dänemark fast 20.000 Krankenhausaufenthaltstage. Der verlängerte Aufenthaltsverlauf erhöht das Risiko funktionellen Abbaus für Patienten und belastet das Gesundheitssystem finanziell erheblich. Funktioneller Abbau aufgrund verlängerter Hospitalisierung ist in allen Altersgruppen gut dokumentiert. Einige Studien berichten auch, dass ältere Patienten ein hohes Risiko für schlechte funktionelle Ergebnisse haben, da sie weniger wahrscheinlich Funktionen wiedererlangen und eher neue funktionelle Defizite während Krankenhausaufenthalten entwickeln.

Aktuell ist Anämie in dieser Hochrisikopopulation eine übersehene Erkrankung, die weder systematisch behandelt noch proaktiv gemanagt wird. Bei Patienten mit IE ist Anämie unabhängig mit erhöhter Sterblichkeit verknüpft. Andere Studien haben bereits beschrieben, wie Anämie stark mit verlängerter Krankenhausaufenthaltsdauer, höheren Gesundheitskosten und längerer ICU-Dauer verbunden ist. In anderen Patientengruppen wurde adjuvante Anämiebehandlung mit klinischen Vorteilen assoziiert, was nahelegt, dass POET-IRON-Patienten, die randomisiert solche Behandlung erhalten, ähnlich diese Vorteile erreichen könnten.

Physiologische, psychologische und gesellschaftliche Vorteile Behandlung von Anämie könnte die Symptome der Anämie reduzieren, einschließlich Atemnot, Müdigkeit, Schwindel und Verschlechterung von Symptomen vorbestehender Herzerkrankungen. Diese Effekte werden erwartet, zu früherer Mobilisierung, verbesserten Energieniveaus, weniger Nebenwirkungen durch verlängerte Infektion, Antibiotikabehandlung und weniger kardiovaskulären Komplikationen zu führen, d. h. schnellerer Genesung/Rehabilitation. Diese Vorteile können theoretisch die Krankenhausaufenthaltsdauer reduzieren, das Risiko der Wiederaufnahme senken sowie die gesellschaftliche und psychologische Belastung langer Krankenhausaufenthalte im Zusammenhang mit IE verringern.

Es gibt keine Garantie, dass der individuelle Teilnehmer von der Teilnahme an der Studie Vorteile erzielt. Die klinische Studie wird jedoch mit der Erwartung durchgeführt, dass die Ergebnisse Informationen liefern, die helfen, nicht nur Anämie bei Patienten mit IE zu verbessern, sondern auch andere Patientengruppen, die einen ähnlichen zugrunde liegenden Mechanismus der Anämie teilen, wie solche mit verlängerten bakteriellen oder systemischen Infektionen. Für diese Patienten hat POET-IRON ein erhebliches Potenzial, Licht auf eine ernste und derzeit übersehene gesundheitliche Herausforderung zu werfen.

Schließlich könnten die Ergebnisse von POET-IRON entscheidend sein, den Weg für die Behandlung infektionsbedingter Anämie zu ebnen, beispielsweise durch Informierung von Änderungen klinischer Praxisleitlinien.

Für Patienten, die zur Standardversorgung randomisiert werden, resultiert die Teilnahme an der Studie in keiner wesentlichen Abweichung von der aktuellen klinischen Praxis.