自己免疫疾患の治療におけるBEN301注射の研究

選定基準：

1. 研究への自発的な参加、書面によるインフォームド・コンセントの提供、およびプロトコルへの遵守意欲と能力。
2. インフォームド・コンセント署名時点で18歳から70歳まで（両端を含む）。
3. 期待生存期間が12ヶ月以上。
4. 疾患特異的基準

1. 全身性強皮症（SSc）

   • 2013年ACR/EULAR SSc分類基準に基づく全身性強皮症の診断で、総スコアが9点以上。
   • 疾患期間（最初の非レイノー現象の症状発現からの時間と定義）が6年以内。スクリーニング時に疾患期間が6年を超える場合、治験責任医師が潜在的な利益を判断し、BEN301製造施設の医療モニターと協議した上で、参加者を登録することができる。
   • スクリーニング時に以下の基準の少なくとも1つを満たす活動性疾患の証拠： 修正Rodnan皮膚スコア（mRSS）が10以上かつ35以下；
   • 過去6ヶ月以内の最新評価と比較してmRSSが3点以上増加；過去6ヶ月以内の最新評価と比較して新たな身体部位への関与を伴うmRSSが2点以上増加；
   • 過去6ヶ月以内に2つの新たな身体部位への関与を伴うmRSSが1点以上増加；
   • 以下の基準を満たす進行性間質性肺疾患（ILD）： 少なくとも1つの前治療（シクロホスファミド、メトトレキサート、ミコフェノレート/ミコフェノール酸、ニンテダニブ、リツキシマブ、またはトシリズマブを含む）に対する不十分な反応または不耐性；
   • かつ、以下の少なくとも1つ：高分解能コンピュータ断層撮影（HRCT）上の進行の証拠； または、予測値に対する努力性肺活量（FVC）＜80%、一酸化炭素拡散能（DLCO）＜80%、FVCの減少（絶対値）が10%以上、またはFVCが5%-9%減少しDLCOが15%以上減少の証拠。•従来療法（グルココルチコイドおよび免疫抑制剤）に対する不十分な反応または不耐性。

2. 関節リウマチ（RA）

   • 1987年ACRまたは2010年ACR/EULAR分類基準に基づくRAの診断。
   • 少なくとも1つの従来型合成DMARD（csDMARD）および少なくとも1つの標的合成DMARD（tsDMARD）または生物学的DMARD（bDMARD）に対する不十分な反応、不耐性、または禁忌があり、寛解または低疾患活動性を達成できていない。
   • スクリーニング時の中程度から重度の活動性RAで、68関節中4関節以上の圧痛関節および66関節中4関節以上の腫脹関節と定義。
   • 赤血球沈降速度（ESR）＞28 mm/時間 および/または C反応性蛋白（CRP）＞10 mg/L。•リウマトイド因子（RF）陽性 および/または 抗シトルリン化蛋白抗体（ACPA）陽性。•RA診断からの期間が6ヶ月以上。

3. 原発性シェーグレン症候群（pSS）

   • 2016年ACR/EULARシェーグレン症候群分類基準を満たす。•高疾患活動性指標：ESSDAIスコアが6点以上。
   • 従来療法（グルココルチコイドおよび免疫抑制剤）に対する不十分な反応または不耐性。
   • 抗シェーグレン症候群A（SSA）抗体 および/または 抗シェーグレン症候群B（SSB）抗体陽性。

4. 特発性炎症性筋疾患（IIM）

   • 2017年EULAR/ACR分類基準に基づく多発性筋炎（PM）または皮膚筋炎（DM）の疑いまたは確定診断。
   • 中程度から重度のPMまたはDMで、以下のパートAおよびパートBの両方を満たすものと定義： パートA：徒手筋力テスト（MMT-8）総スコア＜142。パートB：以下の5項目のうち少なくとも2項目：医師による全体的評価（PhGA、10cm VAS）が2cm以上；患者による全体的評価（PtGA、10cm VAS）が2cm以上；健康評価質問票-障害指数（HAQ-DI）＞0.25；任意の筋酵素（CK、LDH、AST、ALT）の上昇が正常上限（ULN）の1.3倍以上；筋炎疾患活動性評価ツール（MDAAT）全身性筋外活動性（10cm VAS）が2cm以上。

   • または、活動性疾患の存在：12週間以内のMRIまたは筋生検における活動性筋炎症の証拠。

     5. スクリーニング7日前までの適切な臓器機能（輸血、2週間以内の造血成長因子、または薬剤補正なし）：

   • 骨髄： ヘモグロビン（Hb）が80 g/L以上；好中球絶対数（ANC）が1.5 × 10⁹/L以上；血小板数（PLT）が50 × 10⁹/L以上。•腎機能：クレアチニンクリアランス（CrCl、Cockcroft-Gault式で計算、付録1参照）が50 mL/分以上（水分補助なし）。
   • 肝機能：血清ALTおよびASTがULNの2.5倍以下（CKによる上昇の例外は治験責任医師が判断可能）；総ビリルビンがULNの1.5倍以下。•肺機能：室内気での酸素飽和度が92%以上（酸素補給なし）；臨床的に有意な胸水なし。
   • 心機能：左室駆出率（LVEF）が40%以上；心嚢液貯留なし；スクリーニング時の心電図で臨床的に有意な異常なし。
   • 凝固：フィブリノゲンが1.5 g/L以上；活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）がULNの1.5倍以下；プロトロンビン時間（PT）がULNの1.5倍以下。4. 生物学的要件
   • 末梢血中にCD19陽性B細胞の存在。•白血球除去術のための適切な静脈アクセスがあり、白血球除去術に対する禁忌なし。5. 生殖に関する基準
   • 妊娠可能な女性（WOCBP）は、スクリーニング時に血清妊娠検査が陰性でなければならない。（外科的不妊または少なくとも2年間の閉経後女性は妊娠不能とみなす）。
   • 性的に活発なWOCBPおよび男性参加者は、インフォームド・コンセント署名時から最終研究治療後1年まで、高度に効果的な避妊法を使用することに同意し、この期間中に補助生殖のための卵子/精子を提供してはならない。

除外基準：

1. 重度の腎疾患

   • 重度の腎炎またはネフローゼ症候群の既往。
   • 重度とは以下と定義：

   指定された期間内に以下のいずれかの治療を受けた既往： 腎移植の既往；スクリーニング3ヶ月以内の透析または血漿交換；スクリーニング1ヶ月以内のグルココルチコイドパルス療法（プレドニゾン50mg/日以上または同等量と定義）。研究期間中に以下のいずれかの治療が必要な場合： プロトコルで禁止されている薬剤の使用；透析または血漿交換の必要性；腎移植の必要性または計画。

2. 重度の心血管疾患

   • 重度の心血管疾患の既往、以下に限定されない：介入を要する症候性慢性心不全、6ヶ月以内の急性心筋梗塞または冠動脈バイパス術、不安定狭心症、重度の不整脈の既往、または脳卒中の既往。
   • ニューヨーク心臓協会（NYHA）分類III-IV度の心不全。•スクリーニング心電図でのQTcF間隔が450 ms（男性）または470 ms（女性）を超える（Fridericia式：QTcF = QT / (RR^0.33)）。

3. SSc特異的除外•白血球除去術1週間前以内の経口、筋肉内、または静脈内グルココルチコイド（プレドニゾン10mg/日以上または同等量）の投与。（注：参加者の疾患がコントロールされている場合、治験責任医師は白血球除去術/投与前の用量減量を考慮してもよい）。

   • 白血球除去術1週間前以内の免疫抑制剤の投与、以下に限定されない：メトトレキサート、ヒドロキシクロロキン、シクロスポリンA、アザチオプリン、ミコフェノレート、シロリムス、コルヒチン、またはD-ペニシラミン。

4. RA特異的除外 • 投与8週間前以内の抗TNF剤の使用（エタネルセプトの場合は4週間）。

   • 投与2週間前以内の任意のJAK阻害剤の使用。
   • 投与前5半減期未満の他の生物学的製剤または非B細胞除去試験薬の使用。

5. pSS特異的除外

   • 続発性シェーグレン症候群の診断（他の自己免疫疾患または全身性炎症性疾患との重複と定義、例：RA、SLE、強皮症、または特発性炎症性筋症）。
   • 治験責任医師が評価した重度の全身性関与、以下を含む： 腎臓、消化器系、心臓、肺、または中枢神経系（皮膚血管炎を除く）に関与する重篤な血管炎；高用量グルココルチコイドを必要とする活動性中枢神経系または末梢神経系関与；重度の腎関与（例：GFR＜60 mL/分）；重度の肺関与（例：安静時呼吸困難、またはFVC＜60%またはDLCO＜40%）；高用量グルココルチコイドを必要とする筋症；リンパ腫。
   • 投与7日前以内のヒアルロン酸ナトリウム点眼薬、人工涙液、人工唾液、または唾液分泌促進剤（例：ピロカルピン）の使用；投与4週間前以内の免疫抑制剤（例：シクロホスファミド、レフルノミド、メトトレキサート、アザチオプリン）の使用；投与2週間前以内のJAK阻害剤または他のキナーゼ阻害剤の使用；投与6週間前以内の標的生物学的製剤（例：テリタシセプト、ベリムマブ、アバタセプト、アダリムマブ）の使用。
   • 研究期間中に口渇/眼乾燥を引き起こす薬剤の必要性。

6. IIM特異的除外

   • 封入体筋炎（IBM）、若年性筋炎、薬剤誘発性PM/DM、がん関連PM/DM（PM/DM診断から3年以内に診断されたがんと定義）、または非炎症性筋疾患（例：筋ジストロフィー）の記録がある参加者。

   • 悪性腫瘍のリスクが高いPM/DM患者。•治験責任医師が判断する、PM/DM以外の原因（例：脳卒中）による永久的な筋力低下。•以下のいずれかの前治療/処置： IIM関連発疹に対する局所コルチコステロイドまたは局所免疫調整剤（例：タクロリムス）の投与1週間前以内；JAK阻害剤の投与2週間前以内；シクロホスファミド、リツキシマブ、または他の抗CD20抗体の投与12週間前以内；他の試験薬の投与4週間前または5半減期前（いずれか長い方）；投与2週間前以内の免疫抑制剤1種類以上、抗マラリア薬1種類以上、または免疫抑制剤と抗マラリア薬の併用療法。

7. 他の自己免疫疾患

   • 対象適応症を除く他の自己免疫疾患の既往、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（EGPA）、ヘノホ・シェーンライン紫斑病、クリオグロブリン血症性血管炎、抗糸球体基底膜病、ベーチェット病、または高安動脈炎を含む。

8. 悪性腫瘍

   • 登録5年以内の悪性腫瘍の既往、腫瘍関連PM/DM患者を含む。例外：外科的に切除され治癒した非黒色腫皮膚がん、子宮頸部上皮内がん、限局性前立腺がん、低ステージ膀胱がん、乳房の非浸潤性乳管がん、または過去2年間に再発の証拠がなく治療を必要としない治癒患者。

9. 過敏症

   • BEN301または研究薬のいずれかの成分に対する既知のアレルギー、過敏症、不耐性、または禁忌；または重度のアレルギー反応の既往。

10. 前細胞療法• 自家/同種造血幹細胞移植またはCAR-T細胞療法の既往。
11. 最近の処置/ワクチン接種• スクリーニング1ヶ月以内の大手術、生ワクチン接種、または他の臨床試験への参加。

12. 活動性感染症

    • スクリーニング2週間前以内に全身性抗菌薬、抗ウイルス薬、または抗真菌薬を必要とする制御不能な活動性感染症（予防的治療を除く）；活動性結核（T-SPOT陽性の場合は除外）。

13. ウイルス血清学

    • スクリーニング時のB型肝炎（HBsAg陽性、HBV-DNAレベルに関係なく）、C型肝炎（HCVAb陽性）、HIV（HIV抗体陽性）、または梅毒（確認TPPA陽性）の血清学陽性。
14. 禁止薬剤• スクリーニング中のプロトコルで禁止されている薬剤/治療の使用。
15. 治験責任医師の裁量• 治験責任医師が研究参加に不適切と判断するその他の状態、例：特定の精神障害、認知症、自殺念慮、または遵守不良。