En studie av BEN301-injektion vid behandling av autoimmuna sjukdomar

Inklusionskriterier:

1. Frivillig deltagande i studien, skriftligt informerat samtycke och vilja och förmåga att följa protokollet.
2. Ålder 18–70 år (inklusive) vid tidpunkten för att skriva under det informerade samtycket.
3. Förväntad överlevnad ≥ 12 månader.
4. Sjukdomsspecifika kriterier

1. Systemisk skleros (SSc)

   • Diagnos av systemisk skleros enligt 2013 års ACR/EULAR-klassificeringskriterier för SSc, med en totalpoäng ≥ 9.
   • Sjukdomsvaraktighet (definierad som tid från insjuknande i första icke-Raynauds fenomen-manifestation) ≤ 6 år. Om sjukdomsvaraktighet > 6 år vid screening kan deltagaren inkluderas om undersökningsledaren bedömer potentiell nytta och efter diskussion med den medicinska övervakaren på BEN301-tillverkningsplatsen.
   • Bevis på aktiv sjukdom vid screening som uppfyller minst ett av följande kriterier: o Modifierad Rodnan hudpoäng (mRSS) ≥ 10 och ≤ 35;
   • Ökning i mRSS med ≥ 3 poäng jämfört med den senaste bedömningen inom 6 månader; o Ökning i mRSS med ≥ 2 poäng med involvering av en ny kroppsregion jämfört med den senaste bedömningen inom 6 månader;
   • Ökning i mRSS med ≥ 1 poäng med involvering av två nya kroppsregioner inom 6 månader;
   • Progressiv interstitiell lungsjukdom (ILD) som uppfyller följande standarder: Otillräckligt svar eller intolerans mot minst en tidigare behandling (inklusive cyklofosfamid, metotrexat, mykofenolat/mykofenolsyra, nintedanib, rituximab eller tocilizumab);
   • OCH minst ett av följande: Bevis på progression vid högupplöst datortomografi (HRCT); ELLER forcerad vitalkapacitet (FVC) < 80 % av förväntat, diffusionskapacitet för kolmonoxid (DLCO) < 80 % av förväntat, bevis på minskning av FVC (absolut) ≥ 10 %, eller minskning av FVC med 5–9 % samtidigt som DLCO minskar med ≥ 15 %. • Otillräckligt svar eller intolerans mot konventionella terapier (glukokortikoider och immunosuppressiva läkemedel).

2. Reumatoid artrit (RA)

   • Diagnos av RA enligt 1987 års ACR- eller 2010 års ACR/EULAR-klassificeringskriterier.
   • Otillräckligt svar, intolerans eller kontraindikation mot minst ett konventionellt syntetiskt DMARD (csDMARD) och minst ett riktat syntetiskt DMARD (tsDMARD) eller biologiskt DMARD (bDMARD), utan att uppnå remission eller låg sjukdomsaktivitet.
   • Måttligt till svårt aktiv RA vid screening, definierad som ≥ 4 ömma leder (av 68 bedömda) och ≥ 4 svullna leder (av 66 bedömda).
   • Erytrocytsedimentationshastighet (ESR) > 28 mm/tim och/eller C-reaktivt protein (CRP) > 10 mg/L. • Positiv reumatoid faktor (RF) och/eller antikropp mot citrullinerat protein (ACPA). • Varaktighet av RA-diagnos > 6 månader.

3. Primärt Sjögrens syndrom (pSS)

   • Uppfyller 2016 års ACR/EULAR-klassificeringskriterier för Sjögrens syndrom. • Hög sjukdomsaktivitetsindex: ESSDAI ≥ 6 poäng.
   • Otillräckligt svar eller intolerans mot konventionella terapier (glukokortikoider och immunosuppressiva läkemedel).
   • Positiv för anti-Sjögrens syndrom A (SSA) och/eller anti-Sjögrens syndrom B (SSB) antikroppar.

4. Idiopatiska inflammatoriska myopatier (IIM)

   • Misstänkt eller bekräftad diagnos av polymyosit (PM) eller dermatomyosit (DM) enligt 2017 års EULAR/ACR-klassificeringskriterier.
   • Måttlig till svår PM eller DM, definierad som att uppfylla både del A och del B nedan: Del A: Manuell muskelstyrketestning (MMT-8) totalpoäng < 142. Del B: Minst 2 av följande 5 punkter: Läkar global bedömning (PhGA, 10 cm VAS) ≥ 2 cm; Patient global bedömning (PtGA, 10 cm VAS) ≥ 2 cm; Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI) > 0,25; Förhöjning av något muskelenzym (CK, LDH, AST, ALT) ≥ 1,3 × övre referensgräns (ULN); Myosit sjukdomsaktivitetsbedömningsverktyg (MDAAT) global extra-muskulär aktivitet (10 cm VAS) ≥ 2 cm.

   • Alternativt, närvaro av aktiv sjukdom: bevis på aktiv muskelinflammation på MRI eller muskelbiopsi inom 12 veckor.

     5. Tillräcklig organfunktion Inom 7 dagar före screening (utan transfusion, hematopoetiska tillväxtfaktorer inom 2 veckor eller läkemedelskorrigering):

   • Benmärg: o Hemoglobin (Hb) ≥ 80 g/L; o Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L; o Trombocytantal (PLT) ≥ 50 × 10⁹/L. • Njursfunktion: Kreatininclearance (CrCl, beräknad med Cockcroft-Gault-formeln, se bilaga 1) ≥ 50 mL/min (utan hydreringshjälp).
   • Leverfunktion: Serum ALT och AST ≤ 2,5 × ULN (undantag för CK-inducerade förhöjningar kan bestämmas av undersökningsledaren); Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN. • Lungfunktion: Syremättnad ≥ 92 % på rumluft utan syrgasbehandling; ingen kliniskt signifikant pleuralvätska.
   • Hjärtfunktion: Vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) ≥ 40 %; ingen perikardialvätska; EKG vid screening utan kliniskt signifikanta avvikelser.
   • Koagulation: Fibrinogen ≥ 1,5 g/L; Aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Protrombin tid (PT) ≤ 1,5 × ULN. 4. Biologiska krav
   • Närvaro av CD19+ B-celler i perifert blod. • Tillräcklig venös åtkomst för leukaféres, utan kontraindikationer mot leukaféres. 5. Reproduktionskriterier
   • Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening. (Kvinnor som är kirurgiskt sterila eller postmenopausala i minst 2 år anses vara icke-fertila).
   • Sexuellt aktiva WOCBP och manliga deltagare måste samtycka till att använda mycket effektiv preventivmedel från tidpunkten för att skriva under det informerade samtycket till 1 år efter den sista studibehandlingen, och får inte donera ägg/spermier för assisterad reproduktion under denna period.

Exklusionskriterier:

1. Svår njursjukdom

   • Tidigare svår nefrit eller nefrotiskt syndrom.
   • Svår definieras som:

   Tidigare mottagande av någon av följande behandlingar inom specificerade tidsramar: Tidigare njurtransplantation; Dialys eller plasmaferes inom 3 månader före screening; Glukokortikoidpulsterapi (definierad som ≥500 mg/dag prednison eller ekvivalent) inom 1 månad före screening. Behov av någon av följande behandlingar under studieperioden: Användning av förbjudna läkemedel enligt protokoll; Behov av dialys eller plasmaferes; Behov eller planerad njurtransplantation.

2. Svår hjärt-kärlsjukdom

   • Tidigare svår hjärt-kärlsjukdom, inklusive men inte begränsat till: symptomatisk kronisk hjärtsvikt som kräver intervention, akut hjärtinfarkt eller kranskärlsbypassoperation inom 6 månader, instabil angina, tidigare svår arytmi eller tidigare stroke.
   • New York Heart Association (NYHA) klass III–IV hjärtsvikt. • QTcF-intervall > 450 ms (man) eller > 470 ms (kvinna) på screening-EKG (Fridericias formel: QTcF = QT / (RR^0,33)).

3. SSc-specifika exklusioner • Mottagande av oral, intramuskulär eller intravenös glukokortikoider (>10 mg/dag prednison eller ekvivalent) inom 1 vecka före leukaféres. (Notera: Undersökningsledare kan överväga dosreducering före leukaféres/infusion förutsatt att deltagarens sjukdom är kontrollerad).

   • Mottagande av immunosuppressiva läkemedel inom 1 vecka före leukaféres, inklusive men inte begränsat till metotrexat, hydroxiklorokin, cyklosporin A, azatioprin, mykofenolat, sirolimus, kolchicin eller D-penicillamin.

4. RA-specifika exklusioner • Användning av anti-TNF-agenter inom 8 veckor före dosering (eller 4 veckor för etanercept).

   • Användning av någon JAK-hämmare inom 2 veckor före dosering.
   • Användning av andra biologiska läkemedel eller icke-B-cellsdepleterande undersökningsläkemedel inom färre än 5 halveringstider före dosering.

5. pSS-specifika exklusioner

   • Diagnos av sekundärt Sjögrens syndrom (definierat som överlapp med andra autoimmuna eller systemiska inflammatoriska sjukdomar, t.ex. RA, SLE, sklerodermi eller idiopatisk inflammatorisk myopati).
   • Svår systemisk involvering bedömd av undersökningsledaren, inklusive: o Allvarlig vaskulit som involverar njurar, matsmältningssystem, hjärta, lungor eller CNS (exklusive kutana vaskuliter); o Aktiv CNS- eller PNS-involvering som kräver högdos glukokortikoider; o Svår njurinvolvering (t.ex. GFR < 60 mL/min); o Svår lunginvolvering (t.ex. dyspné i vila, eller FVC < 60 % eller DLCO < 40 %); o Myopati som kräver högdos glukokortikoider; o Lymfom.
   • Användning av natriumhyaluronat ögondroppar, konstgjorda tårar, konstgjort saliv eller sialogoger (t.ex. pilokarpin) inom 7 dagar före dosering; användning av immunosuppressiva läkemedel (t.ex. cyklofosfamid, leflunomid, metotrexat, azatioprin) inom 4 veckor före dosering; användning av JAK-hämmare eller andra kinashämmare inom 2 veckor före dosering; användning av riktade biologiska läkemedel (t.ex. Telitacicept, Belimumab, Abatacept, Adalimumab) inom 6 veckor före dosering.
   • Behov av läkemedel som orsakar torr mun/torra ögon under studien.

6. IIM-specifika exklusioner

   • Deltagare med dokumenterad inklusionskroppsmyosit (IBM), juvenil myosit, läkemedelsinducerad PM/DM, cancerassocierad PM/DM (definierad som cancer diagnostiserad inom 3 år från PM/DM-diagnos), eller icke-inflammatoriska myopatier (t.ex. muskeldystrofier).

   • Patienter med PM/DM som har hög risk för malignitet. • Permanent muskel svaghet på grund av andra orsaker än PM/DM (t.ex. stroke) enligt bedömning av undersökningsledaren. • Någon av följande tidigare behandlingar/procedurer: o Topikala kortikosteroider eller topikala immunomodulerande läkemedel (t.ex. takrolimus) för IIM-associerat utslag inom ≤ 1 vecka före dosering; o JAK-hämmare inom 2 veckor före dosering; o Cyklofosfamid, rituximab eller andra anti-CD20-antikroppar inom 12 veckor före dosering; o Andra undersökningsprodukter inom 4 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före dosering; o Kombinationsterapi med >1 immunosuppressivt läkemedel, >1 antimalarialmedel eller immunosuppressiva läkemedel plus antimalarialmedel inom 2 veckor före dosering.

7. Andra autoimmuna sjukdomar

   • Tidigare andra autoimmuna sjukdomar utom målinriktningarna, inklusive eosinofil granulomatos med polyangit (EGPA), Henoch-Schönleins purpura, kryoglobulinemisk vaskulit, anti-glomerulär basalmembransjukdom, Behçets sjukdom eller Takayasu arterit.

8. Malignitet

   • Tidigare malignitet inom 5 år före inkludering, inklusive patienter med tumörassocierad PM/DM. Undantag inkluderar: kirurgiskt borttagen och botad icke-melanom hudcancer, cervikal carcinoma in situ, lokaliserad prostatacancer, lågstadie blåscancer, duktal carcinoma in situ i bröstet, eller patienter botade utan tecken på återfall under de senaste 2 åren som inte kräver behandling.

9. Överkänslighet

   • Känd allergi, överkänslighet, intolerans eller kontraindikation mot BEN301 eller någon komponent i studieläkemedlen; eller tidigare svåra allergiska reaktioner.

10. Tidigare cellterapi • Tidigare mottagande av autolog/allogen hematopoetisk stamcellstransplantation eller CAR-T-cellsterapi.
11. Senare procedurer/vaccinationer • Stor kirurgi, levande vaccinadministration eller deltagande i andra kliniska prövningar inom 1 månad före screening.

12. Aktiv infektion

    • Okontrollerad aktiv infektion som kräver systemiska antibiotika, antivirala läkemedel eller antimykotika inom 2 veckor före screening (profylaktisk behandling exkluderad); aktiv tuberkulos (utesluten om T-SPOT positiv).

13. Viral serologi

    • Positiv serologi för hepatit B (HBsAg positiv oavsett HBV-DNA-nivå), hepatit C (HCVAb positiv), HIV (HIV-antikropp positiv) eller syfilis (bekräftad TPPA positiv) vid screening.
14. Förbjudna läkemedel • Användning av läkemedel/behandlingar förbjudna enligt protokollet under screening.
15. Undersökningsledarens bedömning • Alla andra tillstånd som bedöms olämpliga för studie deltagande av undersökningsledaren, såsom vissa psykiatriska sjukdomar, demens, suicidtankar eller dålig följsamhet.