Badanie wstrzyknięcia BEN301 w leczeniu chorób autoimmunologicznych

Kryteria włączenia:

1. Dobrowolny udział w badaniu, wyrażenie pisemnej świadomej zgody oraz chęć i zdolność do przestrzegania protokołu.
2. Wiek 18-70 lat (włącznie) w momencie podpisania świadomej zgody.
3. Oczekiwane przeżycie ≥ 12 miesięcy.
4. Kryteria specyficzne dla choroby

1. Twardzina układowa (SSc)

   • Rozpoznanie twardziny układowej zgodnie z kryteriami klasyfikacyjnymi ACR/EULAR z 2013 roku dla SSc, z sumarycznym wynikiem ≥ 9.
   • Czas trwania choroby (zdefiniowany jako okres od wystąpienia pierwszego objawu innego niż objaw Raynauda) ≤ 6 lat. Jeśli czas trwania choroby > 6 lat w momencie badań przesiewowych, uczestnik może zostać włączony, jeśli badacz uzna potencjalną korzyść i po konsultacji z monitor medyczny ośrodka produkcyjnego BEN301.
   • Dowód aktywnej choroby w badaniach przesiewowych spełniający co najmniej jedno z poniższych kryteriów: o Zmodyfikowana skala skórna Rodnana (mRSS) ≥ 10 i ≤ 35;
   • Wzrost mRSS ≥ 3 punkty w porównaniu z ostatnią oceną w ciągu 6 miesięcy; o Wzrost mRSS ≥ 2 punkty z zajęciem nowego obszaru ciała w porównaniu z ostatnią oceną w ciągu 6 miesięcy;
   • Wzrost mRSS ≥ 1 punkt z zajęciem dwóch nowych obszarów ciała w ciągu 6 miesięcy;
   • Postępująca śródmiąższowa choroba płuc (ILD) spełniająca następujące standardy: Niewystarczająca odpowiedź lub nietolerancja co najmniej jednego wcześniejszego leczenia (w tym cyklofosfamid, metotreksat, mykofenolan/kwas mykofenolowy, nintedanib, rytuksymab lub tocilizumab);
   • ORAZ co najmniej jedno z poniższych: Dowód progresji w tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (HRCT); LUB Wymuszona pojemność życiowa (FVC) < 80% przewidywanej, zdolność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla (DLCO) < 80% przewidywanej, dowód spadku FVC (bezwzględny) ≥ 10% lub spadek FVC 5%-9% ze spadkiem DLCO ≥ 15%.• Niewystarczająca odpowiedź lub nietolerancja konwencjonalnych terapii (glikokortykosteroidy i leki immunosupresyjne).

2. Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS)

   • Rozpoznanie RZS zgodnie z kryteriami klasyfikacyjnymi ACR z 1987 roku lub ACR/EULAR z 2010 roku.
   • Niewystarczająca odpowiedź, nietolerancja lub przeciwwskazanie do co najmniej jednego konwencjonalnego syntetycznego DMARD (csDMARD) i co najmniej jednego ukierunkowanego syntetycznego DMARD (tsDMARD) lub biologicznego DMARD (bDMARD), bez osiągnięcia remisji lub niskiej aktywności choroby.
   • Umiarkowanie do ciężko aktywne RZS w badaniach przesiewowych, zdefiniowane jako ≥ 4 bolesne stawy (z 68 ocenianych) i ≥ 4 obrzęknięte stawy (z 66 ocenianych).
   • Odczyn Biernackiego (OB) > 28 mm/godz. i/lub białko C-reaktywne (CRP) > 10 mg/L.• Dodatni czynnik reumatoidalny (RF) i/lub przeciwciała przeciwko cytrulinowanemu białku (ACPA).• Czas od rozpoznania RZS > 6 miesięcy.

3. Pierwotny zespół Sjögrena (pSS)

   • Spełnia kryteria klasyfikacyjne ACR/EULAR z 2016 roku dla zespołu Sjögrena.• Wysoki indeks aktywności choroby: ESSDAI ≥ 6 punktów.
   • Niewystarczająca odpowiedź lub nietolerancja konwencjonalnych terapii (glikokortykosteroidy i leki immunosupresyjne).
   • Dodatni wynik na przeciwciała anty-Sjögrena A (SSA) i/lub anty-Sjögrena B (SSB).

4. Idiopatyczne zapalne miopatie (IIM)

   • Podejrzenie lub potwierdzone rozpoznanie zapalenia wielomięśniowego (PM) lub zapalenia skórno-mięśniowego (DM) zgodnie z kryteriami klasyfikacyjnymi EULAR/ACR z 2017 roku.
   • Umiarkowane do ciężkie PM lub DM, zdefiniowane jako spełnienie zarówno części A, jak i B poniżej: Część A: Całkowity wynik ręcznego testu mięśniowego (MMT-8) < 142. Część B: Co najmniej 2 z poniższych 5 punktów: Ocena globalna lekarza (PhGA, VAS 10 cm) ≥ 2 cm; Ocena globalna pacjenta (PtGA, VAS 10 cm) ≥ 2 cm; Kwestionariusz oceny zdrowia – wskaźnik niepełnosprawności (HAQ-DI) > 0,25; Podwyższenie jakiegokolwiek enzymu mięśniowego (CK, LDH, AST, ALT) ≥ 1,3 × górna granica normy (ULN); Narzędzie oceny aktywności choroby mięśniowej (MDAAT) globalna aktywność pozamięśniowa (VAS 10 cm) ≥ 2 cm.

   • Alternatywnie, obecność aktywnej choroby: dowód aktywnego zapalenia mięśni w MRI lub biopsji mięśnia w ciągu 12 tygodni.

     5. Prawidłowa funkcja narządów W ciągu 7 dni przed badaniem przesiewowym (bez przetoczeń, czynników wzrostu hematopoetycznego w ciągu 2 tygodni lub korekcji lekami):

   • Szpik kostny: o Hemoglobina (Hb) ≥ 80 g/L; o Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L; o Liczba płytek krwi (PLT) ≥ 50 × 10⁹/L.• Funkcja nerek: Klirens kreatyniny (CrCl, obliczony wzorem Cockcrofta-Gaulta, patrz Załącznik 1) ≥ 50 mL/min (bez wspomagania nawodnienia).
   • Funkcja wątroby: ALT i AST w surowicy ≤ 2,5 × ULN (wyjątki dla podwyższeń wywołanych CK mogą być określone przez badacza); Całkowita bilirubina ≤ 1,5 × ULN.• Funkcja płuc: Nasycenie tlenem ≥ 92% w powietrzu atmosferycznym bez dodatkowego tlenu; brak klinicznie istotnego wysięku opłucnowego.
   • Funkcja serca: Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 40%; brak wysięku osierdziowego; EKG w badaniu przesiewowym bez klinicznie istotnych nieprawidłowości.
   • Krzepnięcie: Fibrynogen ≥ 1,5 g/L; Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 × ULN.4. Wymagania biologiczne
   • Obecność komórek B CD19+ we krwi obwodowej.• Odpowiedni dostęp żylny do leukaferezy, bez przeciwwskazań do leukaferezy.5. Kryteria reprodukcyjne
   • Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny test ciążowy w surowicy w badaniu przesiewowym. (Kobiety, które są chirurgicznie sterylne lub w okresie pomenopauzalnym od co najmniej 2 lat, są uważane za niepłodne).
   • Aktywne seksualnie WOCBP i mężczyźni uczestniczący muszą zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji od momentu podpisania świadomej zgody do 1 roku po ostatnim leczeniu badawczym i nie mogą oddawać komórek jajowych/plemników do wspomaganej reprodukcji w tym okresie.

Kryteria wykluczenia:

1. Cieżka choroba nerek

   • Wywiad ciężkiego zapalenia nerek lub zespołu nerczycowego.
   • Cieżkie zdefiniowane jako:

   Wcześniejsze otrzymanie któregokolwiek z poniższych leczeń w określonych ramach czasowych: Wcześniejszy przeszczep nerki; Dializa lub plazmafereza w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym; Pulsowa terapia glikokortykosteroidami (zdefiniowana jako ≥500 mg/dzień prednizonu lub ekwiwalent) w ciągu 1 miesiąca przed badaniem przesiewowym. Wymaganie któregokolwiek z poniższych leczeń w okresie badania: Stosowanie leków zabronionych zgodnie z protokołem; Potrzeba dializy lub plazmaferezy; Potrzeba lub planowany przeszczep nerki.

2. Cieżka choroba sercowo-naczyniowa

   • Wywiad ciężkiej choroby sercowo-naczyniowej, w tym, ale nie ograniczając się do: objawowej przewlekłej niewydolności serca wymagającej interwencji, ostrego zawału mięśnia sercowego lub pomostowania aortalno-wieńcowego w ciągu 6 miesięcy, niestabilnej dławicy piersiowej, wywiadu ciężkiej arytmii lub wywiadu udaru.
   • Niewydolność serca w klasie III-IV według New York Heart Association (NYHA).• Przedział QTcF > 450 ms (mężczyźni) lub > 470 ms (kobiety) w EKG przesiewowym (wzór Fridericii: QTcF = QT / (RR^0,33)).

3. Wykluczenia specyficzne dla SSc • Przyjmowanie glikokortykosteroidów doustnie, domięśniowo lub dożylnie (>10 mg/dzień prednizonu lub ekwiwalent) w ciągu 1 tygodnia przed leukaferezą. (Uwaga: Badacze mogą rozważyć redukcję dawki przed leukaferezą/infuzją, pod warunkiem że choroba uczestnika jest kontrolowana).

   • Przyjmowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 1 tygodnia przed leukaferezą, w tym, ale nie ograniczając się do: metotreksatu, hydroksychlorochiny, cyklosporyny A, azatiopryny, mykofenolanu, syrolimusu, kolchicyny lub D-penicylaminy.

4. Wykluczenia specyficzne dla RZS • Stosowanie leków anty-TNF w ciągu 8 tygodni przed podaniem dawki (lub 4 tygodni dla etanerceptu).

   • Stosowanie jakiegokolwiek inhibitora JAK w ciągu 2 tygodni przed podaniem dawki.
   • Stosowanie innych leków biologicznych lub badawczych leków nie deplecjonujących komórek B w czasie krótszym niż 5 okresów półtrwania przed podaniem dawki.

5. Wykluczenia specyficzne dla pSS

   • Rozpoznanie wtórnego zespołu Sjögrena (zdefiniowanego jako nakładanie się z innymi chorobami autoimmunologicznymi lub układowymi zapalnymi, np. RZS, SLE, twardziną lub idiopatyczną zapalną miopatią).
   • Cieżkie zajęcie układów ocenione przez badacza, w tym: o Poważne zapalenie naczyń zajmujące nerki, układ pokarmowy, serce, płuca lub OUN (z wyłączeniem zapalenia naczyń skóry); o Aktywne zajęcie OUN lub OUN obwodowego wymagające wysokich dawek glikokortykosteroidów; o Ciężkie zajęcie nerek (np. GFR < 60 mL/min); o Ciężkie zajęcie płuc (np. duszność spoczynkowa lub FVC < 60% lub DLCO < 40%); o Miopatia wymagająca wysokich dawek glikokortykosteroidów; o Chłoniak.
   • Stosowanie kropli do oczu z hialuronianem sodu, sztucznych łez, sztucznej śliny lub środków zwiększających wydzielanie śliny (np. pilokarpiny) w ciągu 7 dni przed podaniem dawki; stosowanie leków immunosupresyjnych (np. cyklofosfamid, leflunomid, metotreksat, azatiopryna) w ciągu 4 tygodni przed podaniem dawki; stosowanie inhibitorów JAK lub innych inhibitorów kinaz w ciągu 2 tygodni przed podaniem dawki; stosowanie ukierunkowanych leków biologicznych (np. Telitacicept, Belimumab, Abatacept, Adalimumab) w ciągu 6 tygodni przed podaniem dawki.
   • Wymaganie stosowania leków powodujących suchość w ustach/suche oczy w trakcie badania.

6. Wykluczenia specyficzne dla IIM

   • Uczestnicy z zapisem zapalenia mięśni z ciałkami wtrętowymi (IBM), młodzieńczym zapaleniem mięśni, PM/DM wywołanym lekami, PM/DM związanym z nowotworem (zdefiniowanym jako nowotwór zdiagnozowany w ciągu 3 lat od rozpoznania PM/DM) lub niezapalnymi miopatiami (np. dystrofiami mięśniowymi).

   • Pacjenci z PM/DM, którzy mają wysokie ryzyko nowotworu.• Trwałe osłabienie mięśni z przyczyn innych niż PM/DM (np. udar) w ocenie badacza.• Jakiekolwiek z poniższych wcześniejszych leczeń/zabiegów: o Miejscowe kortykosteroidy lub miejscowe immunomodulatory (np. takrolimus) na wysypkę związaną z IIM w ciągu ≤ 1 tygodnia przed podaniem dawki; o Inhibitory JAK w ciągu 2 tygodni przed podaniem dawki; o Cyklofosfamid, rytuksymab lub inne przeciwciała anty-CD20 w ciągu 12 tygodni przed podaniem dawki; o Inne produkty badawcze w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, co jest dłuższe) przed podaniem dawki; o Terapia skojarzona z >1 lekiem immunosupresyjnym, >1 lekiem przeciwmalarycznym lub lekami immunosupresyjnymi plus lekami przeciwmalarycznymi w ciągu 2 tygodni przed podaniem dawki.

7. Inne choroby autoimmunologiczne

   • Wywiad innych chorób autoimmunologicznych z wyłączeniem wskazań docelowych, w tym ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń z eozynofilią (EGPA), plamicy Henocha-Schönleina, zapalenia naczyń z krioglobulinemią, choroby przeciwciał przeciwko błonie podstawnej kłębuszków, choroby Behçeta lub zapalenia tętnic Takayasu.

8. Nowotwór

   • Wywiad nowotworu w ciągu 5 lat przed rejestracją, w tym pacjenci z PM/DM związanym z nowotworem. Wyjątki obejmują: chirurgicznie usunięty i wyleczony nieczerniakowy rak skóry, rak szyjki macicy in situ, miejscowy rak prostaty, rak pęcherza moczowego niskiego stopnia, rak przewodowy in situ piersi lub pacjentów wyleczonych bez dowodów nawrotu w ciągu ostatnich 2 lat, nie wymagających leczenia.

9. Nadwrażliwość

   • Znana alergia, nadwrażliwość, nietolerancja lub przeciwwskazanie do BEN301 lub jakiegokolwiek składnika leków badawczych; lub wywiad ciężkich reakcji alergicznych.

10. Wcześniejsza terapia komórkowa • Wcześniejsze otrzymanie autologicznego/allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych lub terapii komórkami CAR-T.
11. Ostatnie zabiegi/szczepienia • Poważna operacja, podanie żywej szczepionki lub udział w innych badaniach klinicznych w ciągu 1 miesiąca przed badaniem przesiewowym.

12. Aktywna infekcja

    • Niekontrolowana aktywna infekcja wymagająca ogólnoustrojowych antybiotyków, leków przeciwwirusowych lub przeciwgrzybiczych w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym (wykluczone leczenie profilaktyczne); aktywna gruźlica (wykluczona, jeśli T-SPOT dodatni).

13. Serologia wirusowa

    • Dodatnia serologia w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBsAg dodatni niezależnie od poziomu HBV-DNA), wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCVAb dodatni), HIV (przeciwciała anty-HIV dodatnie) lub kiły (potwierdzone TPPA dodatnie) w badaniu przesiewowym.
14. Leki zabronione • Stosowanie leków/leczeń zabronionych przez protokół w trakcie badań przesiewowych.
15. Uznanie badacza • Jakikolwiek inny stan uznany przez badacza za nieodpowiedni do udziału w badaniu, np. niektóre zaburzenia psychiczne, demencja, myśli samobójcze lub słaba współpraca.