Studie injekce BEN301 v léčbě autoimunitních onemocnění

Kritéria zařazení:

1. Dobrovolná účast ve studii, poskytnutí písemného informovaného souhlasu a ochota a schopnost dodržovat protokol.
2. Věk 18–70 let (včetně) v době podpisu informovaného souhlasu.
3. Očekávaná doba přežití ≥ 12 měsíců.
4. Kritéria specifická pro onemocnění

1. Systémová sklerodermie (SSc)

   • Diagnóza systémové sklerodermie podle klasifikačních kritérií ACR/EULAR pro SSc z roku 2013 s celkovým skóre ≥ 9.
   • Doba trvání onemocnění (definovaná jako čas od nástupu prvního projevu mimo Raynaudův fenomén) ≤ 6 let. Pokud je doba trvání onemocnění > 6 let při screeningu, může být účastník zařazen, pokud vyšetřovatel určí potenciální prospěch a po konzultaci s lékařským dohledem výrobního místa BEN301.
   • Důkaz aktivního onemocnění při screeningu splňující alespoň jedno z následujících kritérií: o Modifikované skóre kůže podle Rodnana (mRSS) ≥ 10 a ≤ 35;
   • Nárůst mRSS ≥ 3 bodů ve srovnání s posledním hodnocením do 6 měsíců;o Nárůst mRSS ≥ 2 bodů s postižením nové oblasti těla ve srovnání s posledním hodnocením do 6 měsíců;
   • Nárůst mRSS ≥ 1 bod s postižením dvou nových oblastí těla do 6 měsíců;
   • Progresivní intersticiální plicní onemocnění (ILD) splňující následující standardy: Nedostatečná odpověď nebo intolerance k alespoň jedné předchozí léčbě (včetně cyklofosfamidu, metotrexátu, mykofenolátu/kyseliny mykofenolové, nintedanibu, rituximabu nebo tocilizumabu);
   • A alespoň jedno z následujícího:Důkaz progrese na vysokorozlišovací výpočetní tomografii (HRCT); NEBO Nucená vitální kapacita (FVC) < 80 % predikované hodnoty, difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO) < 80 % predikované hodnoty, důkaz poklesu FVC (absolutní) ≥ 10 % nebo pokles FVC o 5 %–9 % s poklesem DLCO ≥ 15 %.• Nedostatečná odpověď nebo intolerance na konvenční terapie (glukokortikoidy a imunosupresiva).

2. Revmatoidní artritida (RA)

   • Diagnóza RA podle klasifikačních kritérií ACR z roku 1987 nebo ACR/EULAR z roku 2010.
   • Nedostatečná odpověď, intolerance nebo kontraindikace k alespoň jednomu konvenčnímu syntetickému DMARD (csDMARD) a alespoň jednomu cílenému syntetickému DMARD (tsDMARD) nebo biologickému DMARD (bDMARD), bez dosažení remise nebo nízké aktivity onemocnění.
   • Středně těžká až těžká aktivní RA při screeningu, definovaná jako ≥ 4 bolestivé klouby (z 68 hodnocených) a ≥ 4 oteklé klouby (z 66 hodnocených).
   • Sedimentace erytrocytů (FW) > 28 mm/h a/nebo C-reaktivní protein (CRP) > 10 mg/l.• Pozitivní revmatoidní faktor (RF) a/nebo protilátky proti citrulinovaným proteinům (ACPA).• Doba od diagnózy RA > 6 měsíců.

3. Primární Sjögrenův syndrom (pSS)

   • Splňuje klasifikační kritéria ACR/EULAR pro Sjögrenův syndrom z roku 2016.• Vysoký index aktivity onemocnění: ESSDAI ≥ 6 bodů.
   • Nedostatečná odpověď nebo intolerance na konvenční terapie (glukokortikoidy a imunosupresiva).
   • Pozitivní na protilátky Anti-Sjögrenův syndrom A (SSA) a/nebo Anti-Sjögrenův syndrom B (SSB).

4. Idiopatické zánětlivé myopatie (IIM)

   • Podezření nebo potvrzená diagnóza polymyositidy (PM) nebo dermatomyositidy (DM) podle klasifikačních kritérií EULAR/ACR z roku 2017.
   • Středně těžká až těžká PM nebo DM, definovaná splněním části A i části B níže: Část A: Celkové skóre manuálního svalového testování (MMT-8) < 142. Část B: Alespoň 2 z následujících 5 položek: Globální hodnocení lékařem (PhGA, VAS 10 cm) ≥ 2 cm; Globální hodnocení pacientem (PtGA, VAS 10 cm) ≥ 2 cm; Dotazník zdravotního stavu – index invalidity (HAQ-DI) > 0,25; Zvýšení jakéhokoli svalového enzymu (CK, LDH, AST, ALT) ≥ 1,3 × horní hranice normálu (ULN); Nástroj pro hodnocení aktivity myozitidy (MDAAT) globální extramuskulární aktivita (VAS 10 cm) ≥ 2 cm.

   • Alternativně přítomnost aktivního onemocnění: důkaz aktivního svalového zánětu na MRI nebo svalové biopsii do 12 týdnů.

     5. Přiměřená funkce orgánů Do 7 dnů před screeningem (bez transfuze, hematopoetických růstových faktorů do 2 týdnů nebo korekce medikace):

   • Kostní dřeň: o Hemoglobin (Hb) ≥ 80 g/l;o Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/l;o Počet krevních destiček (PLT) ≥ 50 × 10⁹/l.• Funkce ledvin: Clearance kreatininu (CrCl, vypočtená Cockcroft-Gaultovým vzorcem, viz Příloha 1) ≥ 50 ml/min (bez pomoci hydratace).
   • Funkce jater: Sérové ALT a AST ≤ 2,5 × ULN (výjimky pro zvýšení vyvolaná CK může určit vyšetřovatel); Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN.• Plicní funkce: Saturace kyslíkem ≥ 92 % na pokojovém vzduchu bez doplňkového kyslíku; žádný klinicky významný pleurální výpotek.
   • Srdeční funkce: Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 40 %; žádný perikardiální výpotek; EKG při screeningu nevykazuje klinicky významné abnormality.
   • Koagulace: Fibrinogen ≥ 1,5 g/l; Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN.4. Biologické požadavky
   • Přítomnost CD19+ B buněk v periferní krvi.• Přiměřený žilní přístup pro leukafézi, bez kontraindikací k leukafézi.5. Reprodukční kritéria
   • Ženy v plodném věku (WOCBP) musí mít při screeningu negativní sérový těhotenský test. (Ženy, které jsou chirurgicky sterilní nebo jsou po menopauze alespoň 2 roky, jsou považovány za neplodné).
   • Sexuálně aktivní WOCBP a mužští účastníci musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce od podpisu informovaného souhlasu do 1 roku po poslední studijní léčbě a nesmí během tohoto období darovat vajíčka/sperma pro asistovanou reprodukci.

Kritéria vyloučení:

1. Těžké onemocnění ledvin

   • Anamnestické údaje o těžké nefritidě nebo nefrotickém syndromu.
   • Těžké je definováno jako:

   Předchozí podání kteréhokoli z následujících léčeb v určených časových rámcích: Předchozí transplantace ledviny; Dialýza nebo plazmaferéza do 3 měsíců před screeningem; Pulzní terapie glukokortikoidy (definovaná jako ≥500 mg/den prednizonu nebo ekvivalent) do 1 měsíce před screeningem.Potřeba kteréhokoli z následujících léčeb během studie: Použití léků/treatmentů zakázaných protokolem; Potřeba dialýzy nebo plazmaferézy; Potřeba nebo plánovaná transplantace ledviny.

2. Těžké kardiovaskulární onemocnění

   • Anamnestické údaje o těžkém kardiovaskulárním onemocnění, včetně, ale ne omezeno na: symptomatické chronické srdeční selhání vyžadující intervenci, akutní infarkt myokardu nebo koronární bypass do 6 měsíců, nestabilní angina pectoris, anamnestické údaje o těžké arytmii nebo anamnestické údaje o cévní mozkové příhodě.
   • Srdeční selhání třídy III–IV podle Newyorské srdeční asociace (NYHA).• Interval QTcF > 450 ms (muži) nebo > 470 ms (ženy) na screeningovém EKG (Fridericiův vzorec: QTcF = QT / (RR^0,33)).

3. Vyloučení specifická pro SSc• Podání perorálních, intramuskulárních nebo intravenózních glukokortikoidů (>10 mg/den prednizonu nebo ekvivalent) do 1 týdne před leukafézou. (Poznámka: Vyšetřovatelé mohou zvážit snížení dávky před leukafézou/infuzí za předpokladu, že onemocnění účastníka je pod kontrolou).

   • Podání imunosupresiv do 1 týdne před leukafézou, včetně, ale ne omezeno na metotrexát, hydroxychlorochin, cyklosporin A, azathioprin, mykofenolát, sirolimus, kolchicin nebo D-penicilamin.

4. Vyloučení specifická pro RA • Užívání anti-TNF látek do 8 týdnů před podáním dávky (nebo 4 týdny pro etanercept).

   • Užívání jakéhokoli inhibitoru JAK do 2 týdnů před podáním dávky.
   • Užívání jiných biologik nebo ne-B-buňky deplečních vyšetřovaných léků do méně než 5 poločasů před podáním dávky.

5. Vyloučení specifická pro pSS

   • Diagnóza sekundárního Sjögrenova syndromu (definovaného jako překryv s jiným autoimunitním nebo systémovým zánětlivým onemocněním, např. RA, SLE, sklerodermií nebo idiopatickou zánětlivou myopatií).
   • Těžké systémové postižení podle posouzení vyšetřovatele, včetně: o Těžká vaskulitida postihující ledviny, trávicí systém, srdce, plíce nebo CNS (kromě kožní vaskulitidy);o Aktivní postižení CNS nebo PNS vyžadující vysoké dávky glukokortikoidů;o Těžké postižení ledvin (např. GFR < 60 ml/min);o Těžké plicní postižení (např. dušnost v klidu, nebo FVC < 60 % nebo DLCO < 40 %);o Myopatie vyžadující vysoké dávky glukokortikoidů;o Lymfom.
   • Použití očních kapek s hyaluronanem sodným, umělých slz, umělých slin nebo sialogog (např. pilokarpin) do 7 dnů před podáním dávky; použití imunosupresiv (např. cyklofosfamid, leflunomid, metotrexát, azathioprin) do 4 týdnů před podáním dávky; použití inhibitorů JAK nebo jiných inhibitorů kináz do 2 týdnů před podáním dávky; použití cílených biologik (např. Telitacicept, Belimumab, Abatacept, Adalimumab) do 6 týdnů před podáním dávky.
   • Potřeba léků způsobujících sucho v ústech/suché oči během studie.

6. Vyloučení specifická pro IIM

   • Účastníci s anamnézou zánětlivé myopatie s inkluzními tělísky (IBM), juvenilní myozitidy, léky indukované PM/DM, s nádorem asociované PM/DM (definované jako nádor diagnostikovaný do 3 let od diagnózy PM/DM) nebo nezánětlivých myopatií (např. svalových dystrofií).

   • Pacienti s PM/DM, kteří mají vysoké riziko malignity.• Trvalá svalová slabost z jiných příčin než PM/DM (např. cévní mozková příhoda) podle posouzení vyšetřovatele.• Jakákoli z následujících předchozích léčeb/procedur: o Lokální kortikosteroidy nebo lokální imunomodulátory (např. takrolimus) pro vyrážku asociovanou s IIM do ≤ 1 týdne před podáním dávky;o Inhibitory JAK do 2 týdnů před podáním dávky;o Cyklofosfamid, rituximab nebo jiné protilátky proti CD20 do 12 týdnů před podáním dávky;o Jiné vyšetřované přípravky do 4 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před podáním dávky;o Kombinovaná terapie s >1 imunosupresivem, >1 antimalarikem nebo imunosupresivy plus antimalariky do 2 týdnů před podáním dávky.

7. Jiná autoimunitní onemocnění

   • Anamnestické údaje o jiných autoimunitních onemocněních kromě cílových indikací, včetně eozinofilní granulomatózy s polyangiitidou (EGPA), Henoch-Schönleinovy purpury, kryoglobulinemické vaskulitidy, onemocnění anti-glomerulární bazální membrány, Behçetovy choroby nebo Takayasuovy arteritidy.

8. Malignita

   • Anamnestické údaje o malignitě do 5 let před zařazením, včetně pacientů s nádorem asociovanou PM/DM. Výjimky zahrnují: chirurgicky odstraněný a vyléčený nemelanomový kožní karcinom, karcinom in situ děložního čípku, lokalizovaný karcinom prostaty, nízkostupňový karcinom močového měchýře, duktální karcinom in situ prsu nebo pacienty vyléčené bez důkazu recidivy za poslední 2 roky nevyžadující léčbu.

9. Přecitlivělost

   • Známá alergie, přecitlivělost, intolerance nebo kontraindikace k BEN301 nebo jakékoli složce studijních léků; nebo anamnestické údaje o těžkých alergických reakcích.

10. Předchozí buněčná terapie• Předchozí podání autologní/alogenické transplantace hematopoetických kmenových buněk nebo CAR-T buněčné terapie.
11. Nedávné procedury/očkování• Velký chirurgický výkon, podání živé vakcíny nebo účast v jiných klinických studiích do 1 měsíce před screeningem.

12. Aktivní infekce

    • Nekontrolovaná aktivní infekce vyžadující systémová antibiotika, antivirotika nebo antimykotika do 2 týdnů před screeningem (profylaktická léčba vyloučena); aktivní tuberkulóza (vyloučena, pokud T-SPOT pozitivní).

13. Virologická sérologie

    • Pozitivní sérologie na hepatitidu B (HBsAg pozitivní bez ohledu na hladinu HBV-DNA), hepatitidu C (HCVAb pozitivní), HIV (protilátky proti HIV pozitivní) nebo syfilis (potvrzeno TPPA pozitivní) při screeningu.
14. Zakázané léky• Užívání léků/treatmentů zakázaných protokolem během screeningu.
15. Uvážení vyšetřovatele• Jakýkoli jiný stav považovaný vyšetřovatelem za nevhodný pro účast ve studii, jako jsou určité psychiatrické poruchy, demence, sebevražedné myšlenky nebo špatná compliance.