En studie av BEN301-injeksjon i behandlingen av autoimmune sykdommer

Inklusjonskriterier:

1. Frivillig deltakelse i studien, skriftlig informert samtykke, og vilje og evne til å følge protokollen.
2. Alder 18–70 år (inklusive) på tidspunktet for signering av informert samtykke.
3. Forventet overlevelse ≥ 12 måneder.
4. Sykdomsspesifikke kriterier

1. Systemisk sklerose (SSc)

   • Diagnose av systemisk sklerose i henhold til ACR/EULAR-klassifiseringskriteriene for SSc fra 2013, med en totalsum ≥ 9.
   • Sykdomsvarighet (definert som tid fra starten av første ikke-Raynauds fenomen manifestasjon) ≤ 6 år. Hvis sykdomsvarighet > 6 år ved screening, kan deltakeren inkluderes hvis forskeren fastslår potensiell nytte og etter diskusjon med den medisinske overvåkeren ved BEN301-produksjonsstedet.
   • Bevis på aktiv sykdom ved screening som oppfyller minst ett av følgende kriterier: o Modifisert Rodnan hudscore (mRSS) ≥ 10 og ≤ 35;
   • Økning i mRSS ≥ 3 poeng sammenlignet med den siste vurderingen innen 6 måneder; o Økning i mRSS ≥ 2 poeng med involvering av en ny kroppsregion sammenlignet med den siste vurderingen innen 6 måneder;
   • Økning i mRSS ≥ 1 poeng med involvering av to nye kroppsregioner innen 6 måneder;
   • Progressiv interstitiell lungesykdom (ILD) som oppfyller følgende standarder: Utilstrekkelig respons eller intoleranse til minst én tidligere behandling (inkludert syklofosfamid, metotreksat, mykofenolat/mykofenolsyre, nintedanib, rituksimab eller tocilizumab);
   • OG minst ett av følgende: Bevis på progresjon på høyoppløselig datatomografi (HRCT); ELLER Tvinget vitalkapasitet (FVC) < 80% forventet, diffusionskapasitet for karbonmonoksid i lungene (DLCO) < 80% forventet, bevis på FVC-reduksjon (absolutt) ≥ 10%, eller FVC-reduksjon 5 %–9 % med DLCO-reduksjon ≥ 15 %. • Utilstrekkelig respons eller intoleranse til konvensjonell terapi (glukokortikoider og immunsuppressiva).

2. Reumatoid artritt (RA)

   • Diagnose av RA i henhold til ACR-klassifiseringskriteriene fra 1987 eller ACR/EULAR fra 2010.
   • Utilstrekkelig respons, intoleranse eller kontraindikasjon for minst ett konvensjonelt syntetisk DMARD (csDMARD) og minst ett målrettet syntetisk DMARD (tsDMARD) eller biologisk DMARD (bDMARD), uten å oppnå remisjon eller lav sykdomsaktivitet.
   • Moderat til alvorlig aktiv RA ved screening, definert som ≥ 4 ømme ledd (av 68 vurdert) og ≥ 4 hovne ledd (av 66 vurdert).
   • Erytrocytesedimentasjonshastighet (ESR) > 28 mm/t og/eller C-reaktivt protein (CRP) > 10 mg/L. • Positiv reumatoid faktor (RF) og/eller anti-citrullinerte proteinantistoff (ACPA). • Varighet av RA-diagnose > 6 måneder.

3. Primært Sjögrens syndrom (pSS)

   • Oppfyller ACR/EULAR-klassifiseringskriteriene for Sjögrens syndrom fra 2016. • Høy sykdomsaktivitet: ESSDAI ≥ 6 poeng.
   • Utilstrekkelig respons eller intoleranse til konvensjonell terapi (glukokortikoider og immunsuppressiva).
   • Positiv for anti-Sjögrens syndrom A (SSA) og/eller anti-Sjögrens syndrom B (SSB) antistoffer.

4. Idiopatiske inflammatoriske myopatier (IIM)

   • Mistenkt eller bekreftet diagnose av polymyositt (PM) eller dermatomyositt (DM) i henhold til EULAR/ACR-klassifiseringskriteriene fra 2017.
   • Moderat til alvorlig PM eller DM, definert som å oppfylle både del A og del B nedenfor: Del A: Manuell muskeltesting (MMT-8) totalsum < 142. Del B: Minst 2 av følgende 5 punkter: Legens globale vurdering (PhGA, 10 cm VAS) ≥ 2 cm; Pasientens globale vurdering (PtGA, 10 cm VAS) ≥ 2 cm; Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI) > 0,25; Forhøyelse av et hvilket som helst muskel enzym (CK, LDH, AST, ALT) ≥ 1,3 × øvre normalgrense (ULN); Myositis Disease Activity Assessment Tool (MDAAT) global ekstramuskulær aktivitet (10 cm VAS) ≥ 2 cm.

   • Alternativt, tilstedeværelse av aktiv sykdom: bevis på aktiv muskelinflammasjon på MR eller muskelbiopsi innen 12 uker.

     5. Tilstrekkelig organfunksjon Innen 7 dager før screening (uten transfusjon, hematopoietiske vekstfaktorer innen 2 uker, eller medikamentell korreksjon):

   • Beinmarg: o Hemoglobin (Hb) ≥ 80 g/L; o Absolutt neutrofilantall (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L; o Blodplater (PLT) ≥ 50 × 10⁹/L. • Nyrefunksjon: Kreatininclearance (CrCl, beregnet med Cockcroft-Gault-formelen, se vedlegg 1) ≥ 50 mL/min (uten hydreringsassistanse).
   • Leverfunksjon: Serum ALT og AST ≤ 2,5 × ULN (unntak for CK-indusert forhøyelse kan fastslås av forskeren); Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN. • Lungefunksjon: Oksygenmetning ≥ 92 % på romluft uten supplerende oksygen; ingen klinisk signifikant pleural væske.
   • Hjertefunksjon: Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 40 %; ingen perikardial væske; EKG ved screening uten klinisk signifikante abnormiteter.
   • Koagulasjon: Fibrinogen ≥ 1,5 g/L; Aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN. 4. Biologiske krav
   • Tilstedeværelse av CD19+ B-celler i perifert blod. • Tilstrekkelig venetilgang for leukafarese, uten kontraindikasjoner for leukafarese. 5. Reproduktive kriterier
   • Kvinner i fruktbar alder (WOCBP) må ha negativt serum graviditetstest ved screening. (Kvinner som er kirurgisk sterile eller postmenopausale i minst 2 år regnes som ikke-fruktbare).
   • Seksuelt aktive WOCBP og mannlige deltakere må samtykke til å bruke svært effektiv prevensjon fra tidspunktet for signering av informert samtykke til 1 år etter siste studiebehandling, og må ikke donere egg/sperm for assistert reproduksjon i denne perioden.

Eksklusjonskriterier:

1. Alvorlig nyresykdom

   • Historie med alvorlig nefritt eller nefrotisk syndrom.
   • Alvorlig definert som:

   Tidligere mottak av noen av følgende behandlinger innen spesifiserte tidsrammer: Tidligere nyretransplantasjon; Dialyse eller plasmafarese innen 3 måneder før screening; Glukokortikoid pulsbehandling (definert som ≥500 mg/dag prednison eller ekvivalent) innen 1 måned før screening. Behov for noen av følgende behandlinger i studieperioden: Bruk av forbudte medikamenter i henhold til protokollen; Behov for dialyse eller plasmafarese; Behov eller planlagt nyretransplantasjon.

2. Alvorlig kardiovaskulær sykdom

   • Historie med alvorlig kardiovaskulær sykdom, inkludert men ikke begrenset til: symptomatisk kronisk hjertefeil som krever intervensjon, akutt hjerteinfarkt eller koronar bypass innen 6 måneder, ustabil angina, historie med alvorlig arytmi, eller historie med slag.
   • New York Heart Association (NYHA) klasse III–IV hjertefeil. • QTcF-intervall > 450 ms (mann) eller > 470 ms (kvinne) på screening EKG (Fridericia-formel: QTcF = QT / (RR^0,33)).

3. SSc-spesifikke eksklusjoner • Mottak av orale, intramuskulære eller intravenøse glukokortikoider (>10 mg/dag prednison eller ekvivalent) innen 1 uke før leukafarese. (Merk: Forskere kan vurdere dosereduksjon før leukafarese/infusjon forutsatt at deltakerens sykdom er kontrollert).

   • Mottak av immunsuppressiva innen 1 uke før leukafarese, inkludert men ikke begrenset til metotreksat, hydroksyklorokin, syklosporin A, azatioprin, mykofenolat, sirolimus, kolchicin eller D-penicillamin.

4. RA-spesifikke eksklusjoner • Bruk av anti-TNF-agenter innen 8 uker før dosering (eller 4 uker for etanersept).

   • Bruk av enhver JAK-hemmer innen 2 uker før dosering.
   • Bruk av andre biologika eller ikke-B-celle-depleterende undersøkelsesmedikamenter innen færre enn 5 halveringstider før dosering.

5. pSS-spesifikke eksklusjoner

   • Diagnose av sekundært Sjögrens syndrom (definert som overlap med andre autoimmune eller systemiske inflammatoriske sykdommer, f.eks. RA, SLE, sklerodermi eller idiopatisk inflammatorisk myopati).
   • Alvorlig systemisk involvering vurdert av forskeren, inkludert: o Alvorlig vaskulitt som involverer nyrer, fordøyelsessystemet, hjerte, lunger eller CNS (ekskludert kutant vaskulitt); o Aktiv CNS eller PNS involvering som krever høydose glukokortikoider; o Alvorlig renal involvering (f.eks. GFR < 60 mL/min); o Alvorlig pulmonal involvering (f.eks. dyspné i hvile, eller FVC < 60 % eller DLCO < 40 %); o Myopati som krever høydose glukokortikoider; o Lymfom.
   • Bruk av natriumhyaluronat øyedråper, kunstige tårer, kunstig spytt eller sialogoger (f.eks. pilokarpin) innen 7 dager før dosering; bruk av immunsuppressiva (f.eks. syklofosfamid, leflunomid, metotreksat, azatioprin) innen 4 uker før dosering; bruk av JAK-hemmere eller andre kinasehemmere innen 2 uker før dosering; bruk av målrettede biologika (f.eks. Telitacicept, Belimumab, Abatacept, Adalimumab) innen 6 uker før dosering.
   • Behov for medikamenter som forårsaker tørr munn/tørre øyne under studien.

6. IIM-spesifikke eksklusjoner

   • Deltakere med historie med inklusjonskroppsmyositt (IBM), juvenil myositt, medikamentindusert PM/DM, kreft-assosiert PM/DM (definert som kreft diagnostisert innen 3 år etter PM/DM-diagnose), eller ikke-inflammatoriske myopatier (f.eks. muskeldystrofier).

   • Pasienter med PM/DM som har høy risiko for malignitet. • Permanent muskelsvakhet på grunn av andre årsaker enn PM/DM (f.eks. slag) som vurdert av forskeren. • Noen av følgende tidligere behandlinger/prosedyrer: o Topiske kortikosteroider eller topiske immunmodulatorer (f.eks. takrolimus) for IIM-assosiert utslett innen ≤ 1 uke før dosering; o JAK-hemmere innen 2 uker før dosering; o Syklofosfamid, rituksimab eller andre anti-CD20-antistoffer innen 12 uker før dosering; o Andre undersøkelsesprodukter innen 4 uker eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst) før dosering; o Kombinasjonsterapi med >1 immunsuppressiv, >1 antimalariamiddel, eller immunsuppressiva pluss antimalariamidler innen 2 uker før dosering.

7. Andre autoimmune sykdommer

   • Historie med andre autoimmune sykdommer utenom målindikasjonene, inkludert eosinofil granulomatose med polyangiitt (EGPA), Henoch-Schönleins purpura, kryoglobulinemisk vaskulitt, anti-glomerulær basalmembransykdom, Behçets sykdom, eller Takayasu arteriitt.

8. Malignitet

   • Historie med malignitet innen 5 år før inkludering, inkludert pasienter med tumor-assosiert PM/DM. Unntak inkluderer: kirurgisk fjernet og kurert ikke-melanom hudkreft, cervixcarcinoma in situ, lokaliseret prostatakreft, lavgradig blærekreft, duktalt carcinoma in situ i brystet, eller pasienter kurert uten tegn til tilbakefall de siste 2 årene som ikke krever behandling.

9. Overfølsomhet

   • Kjent allergi, overfølsomhet, intoleranse eller kontraindikasjon for BEN301 eller noen komponent i studiemedikamentene; eller historie med alvorlige allergiske reaksjoner.

10. Tidligere celleterapi • Tidligere mottak av autolog/allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon eller CAR-T-celleterapi.
11. Nylige prosedyrer/vaksinasjoner • Større kirurgi, levende vaksineadministrering, eller deltakelse i andre kliniske studier innen 1 måned før screening.

12. Aktiv infeksjon

    • Ukontrollert aktiv infeksjon som krever systemiske antibiotika, antivirale midler eller antimykotika innen 2 uker før screening (profylaktisk behandling ekskludert); aktiv tuberkulose (ekskludert hvis T-SPOT positiv).

13. Viral serologi

    • Positiv serologi for hepatitt B (HBsAg positiv uavhengig av HBV-DNA-nivå), hepatitt C (HCVAb positiv), HIV (HIV-antistoff positiv), eller syfilis (bekreftet TPPA positiv) ved screening.
14. Forbudte medikamenter • Bruk av medikamenter/behandlinger forbudt av protokollen under screening.
15. Forskerens skjønn • Enhver annen tilstand ansett som uegnet for studie deltakelse av forskeren, som visse psykiske lidelser, demens, suicidalitet, eller dårlig compliance.