Eine Studie zu BEN301-Injektion in der Behandlung von Autoimmunkrankheiten

Einschlusskriterien:

1. Freiwillige Teilnahme an der Studie, Abgabe einer schriftlichen Einwilligungserklärung nach Aufklärung und Bereitschaft und Fähigkeit zur Einhaltung des Studienprotokolls.
2. Alter 18-70 Jahre (einschließlich) zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung.
3. Erwartete Überlebenszeit ≥ 12 Monate.
4. Krankheitsspezifische Kriterien

1. Systemische Sklerose (SSc)

   • Diagnose einer systemischen Sklerose gemäß den ACR/EULAR-Klassifikationskriterien für SSc von 2013 mit einem Gesamtscore ≥ 9.
   • Krankheitsdauer (definiert als Zeit seit dem Auftreten der ersten Manifestation außer Raynaud-Phänomen) ≤ 6 Jahre.
     Bei einer Krankheitsdauer > 6 Jahren beim Screening kann der Teilnehmer eingeschlossen werden, wenn der Prüfer einen potenziellen Nutzen sieht und nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor der BEN301-Herstellungsstätte.
   • Nachweis einer aktiven Erkrankung beim Screening, die mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt: o Modifizierter Rodnan-Haut-Score (mRSS) ≥ 10 und ≤ 35;
   • Anstieg des mRSS um ≥ 3 Punkte im Vergleich zur letzten Bewertung innerhalb von 6 Monaten;o Anstieg des mRSS um ≥ 2 Punkte mit Beteiligung einer neuen Körperregion im Vergleich zur letzten Bewertung innerhalb von 6 Monaten;
   • Anstieg des mRSS um ≥ 1 Punkt mit Beteiligung von zwei neuen Körperregionen innerhalb von 6 Monaten;
   • Progressive interstitielle Lungenerkrankung (ILD), die die folgenden Standards erfüllt: Unzureichendes Ansprechen oder Unverträglichkeit gegenüber mindestens einer vorherigen Behandlung (einschließlich Cyclophosphamid, Methotrexat, Mycophenolat/Mycophenolsäure, Nintedanib, Rituximab oder Tocilizumab);
   • UND mindestens eines der folgenden Kriterien: Nachweis einer Progression in der hochauflösenden Computertomographie (HRCT); ODER Forcierte Vitalkapazität (FVC) < 80 % der vorhergesagten Werte, Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) < 80 % der vorhergesagten Werte, Nachweis einer FVC-Abnahme (absolut) ≥ 10 % oder FVC-Abnahme von 5 %–9 % mit DLCO-Abnahme ≥ 15 %.
   • Unzureichendes Ansprechen oder Unverträglichkeit gegenüber konventionellen Therapien (Glukokortikoide und Immunsuppressiva).

2. Rheumatoide Arthritis (RA)

   • Diagnose einer RA gemäß den ACR-Klassifikationskriterien von 1987 oder den ACR/EULAR-Klassifikationskriterien von 2010.
   • Unzureichendes Ansprechen, Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegenüber mindestens einem konventionellen synthetischen DMARD (csDMARD) und mindestens einem gezielten synthetischen DMARD (tsDMARD) oder biologischen DMARD (bDMARD), ohne Remission oder niedrige Krankheitsaktivität zu erreichen.
   • Mäßig bis schwere aktive RA beim Screening, definiert als ≥ 4 druckschmerzhafte Gelenke (von 68 bewerteten) und ≥ 4 geschwollene Gelenke (von 66 bewerteten).
   • Blutkörpersenkungsgeschwindigkeit (BSG) > 28 mm/h und/oder C-reaktives Protein (CRP) > 10 mg/l.
   • Positiver Rheumafaktor (RF) und/oder Anti-Citrullinierte-Protein-Antikörper (ACPA).
   • Dauer der RA-Diagnose > 6 Monate.

3. Primäres Sjögren-Syndrom (pSS)

   • Erfüllt die ACR/EULAR-Klassifikationskriterien für das Sjögren-Syndrom von 2016.
   • Hoher Krankheitsaktivitätsindex: ESSDAI ≥ 6 Punkte.
   • Unzureichendes Ansprechen oder Unverträglichkeit gegenüber konventionellen Therapien (Glukokortikoide und Immunsuppressiva).
   • Positiv für Anti-Sjögren-Syndrom-A (SSA)- und/oder Anti-Sjögren-Syndrom-B (SSB)-Antikörper.

4. Idiopathische entzündliche Myopathien (IIM)

   • Verdachts- oder bestätigte Diagnose von Polymyositis (PM) oder Dermatomyositis (DM) gemäß den EULAR/ACR-Klassifikationskriterien von 2017.
   • Mäßig bis schwere PM oder DM, definiert als Erfüllung sowohl von Teil A als auch Teil B unten: Teil A: Manueller Muskeltest (MMT-8) Gesamtscore < 142.
     Teil B: Mindestens 2 der folgenden 5 Punkte: Globale Bewertung durch den Arzt (PhGA, 10-cm VAS) ≥ 2 cm; Globale Bewertung durch den Patienten (PtGA, 10-cm VAS) ≥ 2 cm; Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI) > 0,25; Erhöhung eines Muskelenzyns (CK, LDH, AST, ALT) ≥ 1,3 × oberer Grenzwert (ULN); Myositis Disease Activity Assessment Tool (MDAAT) globale extramuskuläre Aktivität (10-cm VAS) ≥ 2 cm.

   • Alternativ Vorliegen einer aktiven Erkrankung: Nachweis einer aktiven Muskelentzündung im MRT oder in der Muskelbiopsie innerhalb von 12 Wochen.

     5. Ausreichende Organfunktion innerhalb von 7 Tagen vor dem Screening (ohne Transfusion, hämatopoetische Wachstumsfaktoren innerhalb von 2 Wochen oder medikamentöse Korrektur):

   • Knochenmark: o Hämoglobin (Hb) ≥ 80 g/l;o Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/l;o Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 50 × 10⁹/l.
   • Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance (CrCl, berechnet nach Cockcroft-Gault-Formel, siehe Anhang 1) ≥ 50 ml/min (ohne Hydratationsunterstützung).
   • Leberfunktion: Serum-ALT und AST ≤ 2,5 × ULN (Ausnahmen für CK-bedingte Erhöhungen können vom Prüfer bestimmt werden); Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN.
   • Lungenfunktion: Sauerstoffsättigung ≥ 92 % bei Raumluft ohne Sauerstoffzufuhr; kein klinisch signifikanter Pleuraerguss.
   • Herzfunktion: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 40 %; kein Perikarderguss; EKG beim Screening ohne klinisch signifikante Auffälligkeiten.
   • Gerinnung: Fibrinogen ≥ 1,5 g/l; Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN.
   • Biologische Anforderungen
   • Vorhandensein von CD19+ B-Zellen im peripheren Blut.
   • Ausreichender venöser Zugang für Leukapherese, ohne Kontraindikationen für Leukapherese.
   • Reproduktionskriterien
   • Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest im Serum haben.
     (Frauen, die chirurgisch steril oder seit mindestens 2 Jahren postmenopausal sind, gelten als nicht gebärfähig).
   • Sexuell aktive WOCBP und männliche Teilnehmer müssen sich einverstanden erklären, hochwirksame Verhütungsmittel von der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis 1 Jahr nach der letzten Studienbehandlung zu verwenden und dürfen in diesem Zeitraum keine Eizellen/Spermien zur assistierten Reproduktion spenden.

Ausschlusskriterien:

1. Schwere Nierenerkrankung

   • Vorgeschichte von schwerer Nephritis oder nephrotischem Syndrom.
   • Schwer definiert als:

   Vorherige Anwendung einer der folgenden Behandlungen innerhalb bestimmter Zeiträume: Vorherige Nierentransplantation; Dialyse oder Plasmapherese innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening; Glukokortikoid-Pulstherapie (definiert als ≥500 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) innerhalb von 1 Monat vor dem Screening. Erfordernis einer der folgenden Behandlungen während der Studienperiode: Verwendung von nach Protokoll verbotenen Medikamenten; Notwendigkeit von Dialyse oder Plasmapherese; Notwendigkeit oder geplante Nierentransplantation.

2. Schwere Herz-Kreislauf-Erkrankung

   • Vorgeschichte von schwerer Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich aber nicht beschränkt auf: symptomatische chronische Herzinsuffizienz, die Intervention erfordert, akuter Myokardinfarkt oder Koronararterien-Bypass-Operation innerhalb von 6 Monaten, instabile Angina pectoris, Vorgeschichte von schwerer Arrhythmie oder Vorgeschichte von Schlaganfall.
   • New York Heart Association (NYHA) Herzinsuffizienz Klasse III-IV.
   • QTcF-Intervall > 450 ms (männlich) oder > 470 ms (weiblich) im Screening-EKG (Fridericia-Formel: QTcF = QT / (RR^0,33)).

3. SSc-spezifische Ausschlüsse

   • Einnahme von oralen, intramuskulären oder intravenösen Glukokortikoiden (>10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) innerhalb von 1 Woche vor der Leukapherese.
     (Hinweis: Prüfer können eine Dosisreduktion vor Leukapherese/Infusion in Betracht ziehen, sofern die Erkrankung des Teilnehmers kontrolliert ist).
   • Einnahme von Immunsuppressiva innerhalb von 1 Woche vor der Leukapherese, einschließlich aber nicht beschränkt auf Methotrexat, Hydroxychloroquin, Cyclosporin A, Azathioprin, Mycophenolat, Sirolimus, Colchicin oder D-Penicillamin.

4. RA-spezifische Ausschlüsse

   • Anwendung von Anti-TNF-Wirkstoffen innerhalb von 8 Wochen vor der Dosierung (oder 4 Wochen für Etanercept).
   • Anwendung eines JAK-Inhibitors innerhalb von 2 Wochen vor der Dosierung.
   • Anwendung anderer Biologika oder nicht-B-Zell-depletierender Untersuchungspräparate innerhalb von weniger als 5 Halbwertszeiten vor der Dosierung.

5. pSS-spezifische Ausschlüsse

   • Diagnose eines sekundären Sjögren-Syndroms (definiert als Überlappung mit anderen autoimmunen oder systemisch-entzündlichen Erkrankungen, z.B. RA, SLE, Sklerodermie oder idiopathische entzündliche Myopathie).
   • Schwere systemische Beteiligung, bewertet durch den Prüfer, einschließlich: o Schwere Vaskulitis mit Beteiligung von Nieren, Verdauungssystem, Herz, Lunge oder ZNS (ausgenommen kutane Vaskulitis);o Aktive ZNS- oder PNS-Beteiligung, die hochdosierte Glukokortikoide erfordert;o Schwere Nierenbeteiligung (z.B. GFR < 60 ml/min);o Schwere Lungenbeteiligung (z.B. Dyspnoe in Ruhe, oder FVC < 60 % oder DLCO < 40 %);o Myopathie, die hochdosierte Glukokortikoide erfordert;o Lymphom.
   • Anwendung von Natriumhyaluronat-Augentropfen, künstlichen Tränen, künstlichem Speichel oder Sialagoga (z.B. Pilocarpin) innerhalb von 7 Tagen vor der Dosierung; Anwendung von Immunsuppressiva (z.B. Cyclophosphamid, Leflunomid, Methotrexat, Azathioprin) innerhalb von 4 Wochen vor der Dosierung; Anwendung von JAK-Inhibitoren oder anderen Kinase-Inhibitoren innerhalb von 2 Wochen vor der Dosierung; Anwendung von gezielten Biologika (z.B. Telitacicept, Belimumab, Abatacept, Adalimumab) innerhalb von 6 Wochen vor der Dosierung.
   • Erfordernis von Medikamenten, die Mundtrockenheit/Augentrockenheit verursachen, während der Studie.

6. IIM-spezifische Ausschlüsse

   Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von Einschlusskörpermyositis (IBM), juveniler Myositis, medikamenteninduzierter PM/DM, krebsassoziierter PM/DM (definiert als Krebsdiagnose innerhalb von 3 Jahren nach PM/DM-Diagnose) oder nicht-entzündlichen Myopathien (z.B. Muskeldystrophien).

   • Patienten mit PM/DM, die ein hohes Malignomrisiko haben.
   • Permanente Muskelschwäche aufgrund anderer Ursachen als PM/DM (z.B. Schlaganfall), nach Einschätzung des Prüfers.
   • Eine der folgenden vorherigen Behandlungen/Eingriffe: o Topische Kortikosteroide oder topische Immunmodulatoren (z.B. Tacrolimus) für IIM-assoziierten Hautausschlag innerhalb von ≤ 1 Woche vor der Dosierung;o JAK-Inhibitoren innerhalb von 2 Wochen vor der Dosierung;o Cyclophosphamid, Rituximab oder andere Anti-CD20-Antikörper innerhalb von 12 Wochen vor der Dosierung;o Andere Untersuchungspräparate innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der Dosierung;o Kombinationstherapie mit >1 Immunsuppressivum, >1 Antimalariamittel oder Immunsuppressiva plus Antimalariamittel innerhalb von 2 Wochen vor der Dosierung.

7. Andere Autoimmunerkrankungen

   Vorgeschichte anderer Autoimmunerkrankungen außer den Zielindikationen, einschließlich eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA), Henoch-Schönlein-Purpura, kryoglobulinämische Vaskulitis, Anti-Glomeruläre-Basalmembran-Erkrankung, Morbus Behçet oder Takayasu-Arteriitis.

8. Malignome

   Vorgeschichte von Malignomen innerhalb von 5 Jahren vor der Einschreibung, einschließlich Patienten mit tumorassoziierten PM/DM.
   Ausnahmen sind: chirurgisch entfernte und geheilter nicht-melanotischer Hautkrebs, Zervixkarzinom in situ, lokalisiertes Prostatakarzinom, Blasenkrebs im Frühstadium, duktales Karzinom in situ der Brust oder Patienten, die geheilt wurden und in den letzten 2 Jahren ohne Anzeichen eines Rückfalls sind und keine Behandlung benötigen.

9. Überempfindlichkeit

   Bekannte Allergie, Überempfindlichkeit, Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegenüber BEN301 oder einer Komponente der Studienmedikamente; oder Vorgeschichte von schweren allergischen Reaktionen.

10. Vorherige Zelltherapie
11. Vorherige autologe/allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation oder CAR-T-Zelltherapie.
12. Kürzliche Eingriffe/Impfungen
13. Größere Operation, Verabreichung von Lebendimpfstoffen oder Teilnahme an anderen klinischen Studien innerhalb von 1 Monat vor dem Screening.

14. Aktive Infektion

    • Unkontrollierte aktive Infektion, die systemische Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening erfordert (prophylaktische Behandlung ausgenommen); aktive Tuberkulose (ausgeschlossen bei T-SPOT positiv).

15. Virale Serologie

    • Positive Serologie für Hepatitis B (HBsAg positiv unabhängig vom HBV-DNA-Spiegel), Hepatitis C (HCVAb positiv), HIV (HIV-Antikörper positiv) oder Syphilis (bestätigt TPPA positiv) beim Screening.
16. Verbotene Medikamente
17. Anwendung von durch das Protokoll verbotenen Medikamenten/Behandlungen während des Screenings.
18. Ermessen des Prüfers
19. Jeder andere Zustand, der vom Prüfer als ungeeignet für die Studienteilnahme erachtet wird, wie bestimmte psychiatrische Störungen, Demenz, Suizidgedanken oder schlechte Compliance.