Uno studio sull'iniezione di BEN301 nel trattamento delle malattie autoimmuni

Criteri di inclusione:

1. Partecipazione volontaria allo studio, fornitura del consenso informato scritto e disponibilità e capacità di rispettare il protocollo.
2. Età compresa tra 18 e 70 anni (inclusi) al momento della firma del consenso informato.
3. Sopravvivenza prevista ≥ 12 mesi.
4. Criteri specifici per malattia

1. Sclerosi sistemica (SSc)

   • Diagnosi di Sclerosi Sistemica secondo i Criteri di Classificazione ACR/EULAR 2013 per la SSc, con un punteggio totale ≥ 9.
   • Durata della malattia (definita come tempo dall'esordio della prima manifestazione diversa dal fenomeno di Raynaud) ≤ 6 anni. Se la durata della malattia è > 6 anni allo screening, il partecipante può essere arruolato se lo sperimentatore determina un potenziale beneficio e dopo discussione con il monitor medico del sito di produzione BEN301.
   • Evidenza di malattia attiva allo screening che soddisfi almeno uno dei seguenti criteri: o Punteggio cutaneo di Rodnan modificato (mRSS) ≥ 10 e ≤ 35;
   • Aumento dell'mRSS ≥ 3 punti rispetto alla valutazione più recente entro 6 mesi; o Aumento dell'mRSS ≥ 2 punti con coinvolgimento di una nuova regione corporea rispetto alla valutazione più recente entro 6 mesi;
   • Aumento dell'mRSS ≥ 1 punto con coinvolgimento di due nuove regioni corporee entro 6 mesi;
   • Malattia polmonare interstiziale (ILD) progressiva che soddisfa i seguenti standard: Risposta inadeguata o intolleranza ad almeno un trattamento precedente (inclusi ciclofosfamide, metotrexato, micofenolato/acido micofenolico, nintedanib, rituximab o tocilizumab);
   • E almeno uno dei seguenti: Evidenza di progressione alla Tomografia Computerizzata ad Alta Risoluzione (HRCT); O Capacità vitale forzata (FVC) < 80% del previsto, Capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) < 80% del previsto, evidenza di riduzione dell'FVC (assoluta) ≥ 10%, o riduzione dell'FVC del 5%-9% con riduzione della DLCO ≥ 15%. • Risposta inadeguata o intolleranza alle terapie convenzionali (glucocorticoidi e immunosoppressori).

2. Artrite reumatoide (RA)

   • Diagnosi di RA secondo i criteri di classificazione ACR 1987 o ACR/EULAR 2010.
   • Risposta inadeguata, intolleranza o controindicazione ad almeno un DMARD sintetico convenzionale (csDMARD) e ad almeno un DMARD sintetico mirato (tsDMARD) o DMARD biologico (bDMARD), senza raggiungere la remissione o una bassa attività di malattia.
   • RA attiva da moderata a severa allo screening, definita come ≥ 4 articolazioni dolenti (su 68 valutate) e ≥ 4 articolazioni gonfie (su 66 valutate).
   • Velocità di eritrosedimentazione (ESR) > 28 mm/h e/o Proteina C-reattiva (CRP) > 10 mg/L. • Fattore reumatoide (RF) positivo e/o Anticorpo anti-proteina citrullinata (ACPA). • Durata della diagnosi di RA > 6 mesi.

3. Sindrome di Sjögren primaria (pSS)

   • Soddisfa i Criteri di Classificazione ACR/EULAR 2016 per la Sindrome di Sjögren. • Indice di attività di malattia elevato: ESSDAI ≥ 6 punti.
   • Risposta inadeguata o intolleranza alle terapie convenzionali (glucocorticoidi e immunosoppressori).
   • Positività per gli anticorpi Anti-Sindrome di Sjögren A (SSA) e/o Anti-Sindrome di Sjögren B (SSB).

4. Miopatie infiammatorie idiopatiche (IIM)

   • Diagnosi sospetta o confermata di Polimiosite (PM) o Dermatomiosite (DM) secondo i Criteri di Classificazione EULAR/ACR 2017.
   • PM o DM da moderata a severa, definita come soddisfacente entrambe le Parti A e B di seguito: Parte A: Punteggio totale del Test Muscolare Manuale (MMT-8) < 142. Parte B: Almeno 2 dei seguenti 5 elementi: Valutazione globale del medico (PhGA, VAS 10 cm) ≥ 2 cm; Valutazione globale del paziente (PtGA, VAS 10 cm) ≥ 2 cm; Questionario sulla salute-Indice di disabilità (HAQ-DI) > 0,25; Elevazione di qualsiasi enzima muscolare (CK, LDH, AST, ALT) ≥ 1,3 × Limite Superiore della Normale (ULN); Strumento di valutazione dell'attività della malattia miositica (MDAAT) attività globale extramuscolare (VAS 10 cm) ≥ 2 cm.

   • In alternativa, presenza di malattia attiva: evidenza di infiammazione muscolare attiva alla risonanza magnetica o biopsia muscolare entro 12 settimane.

     5. Funzione d'organo adeguata Entro 7 giorni prima dello screening (senza trasfusione, fattori di crescita ematopoietica entro 2 settimane, o correzione farmacologica):

   • Midollo osseo: o Emoglobina (Hb) ≥ 80 g/L; o Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L; o Conta piastrinica (PLT) ≥ 50 × 10⁹/L. • Funzione renale: Clearance della creatinina (CrCl, calcolata con la formula di Cockcroft-Gault, vedi Appendice 1) ≥ 50 mL/min (senza assistenza idratante).
   • Funzione epatica: ALT e AST sieriche ≤ 2,5 × ULN (le eccezioni per elevazioni indotte da CK possono essere determinate dallo sperimentatore); Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN. • Funzione polmonare: Saturazione di ossigeno ≥ 92% in aria ambiente senza ossigeno supplementare; nessun versamento pleurico clinicamente significativo.
   • Funzione cardiaca: Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 40%; nessun versamento pericardico; ECG allo screening senza anomalie clinicamente significative.
   • Coagulazione: Fibrinogeno ≥ 1,5 g/L; Tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN. 4. Requisiti biologici
   • Presenza di cellule B CD19+ nel sangue periferico. • Accesso venoso adeguato per la leucoaferesi, senza controindicazioni alla leucoaferesi. 5. Criteri riproduttivi
   • Donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza sierico negativo allo screening. (Le donne che sono chirurgicamente sterili o in menopausa da almeno 2 anni sono considerate non fertili).
   • Le WOCBP sessualmente attive e i partecipanti maschi devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace dal momento della firma del consenso informato fino a 1 anno dopo l'ultimo trattamento dello studio, e non devono donare ovuli/spermatozoi per la riproduzione assistita durante questo periodo.

Criteri di esclusione:

1. Malattia renale grave

   • Storia di nefrite grave o sindrome nefrosica.
   • Grave è definito come:

   Precedente ricezione di uno qualsiasi dei seguenti trattamenti entro i tempi specificati: Precedente trapianto di rene; Dialisi o plasmaferesi entro 3 mesi prima dello screening; Terapia con glucocorticoidi in bolo (definita come ≥500 mg/giorno di prednisone o equivalente) entro 1 mese prima dello screening. Necessità di uno qualsiasi dei seguenti trattamenti durante il periodo dello studio: Uso di farmaci vietati dal protocollo; Necessità di dialisi o plasmaferesi; Necessità o pianificazione di trapianto di rene.

2. Malattia cardiovascolare grave

   • Storia di malattia cardiovascolare grave, inclusa ma non limitata a: insufficienza cardiaca cronica sintomatica che richiede intervento, infarto miocardico acuto o bypass coronarico entro 6 mesi, angina instabile, storia di aritmia grave, o storia di ictus.
   • Insufficienza cardiaca di classe III-IV della New York Heart Association (NYHA). • Intervallo QTcF > 450 ms (maschio) o > 470 ms (femmina) all'ECG di screening (formula di Fridericia: QTcF = QT / (RR^0,33)).

3. Esclusioni specifiche per SSc • Ricezione di glucocorticoidi orali, intramuscolari o endovenosi (>10 mg/giorno di prednisone o equivalente) entro 1 settimana prima della leucoaferesi. (Nota: Gli sperimentatori possono considerare una riduzione della dose prima della leucoaferesi/infusione a condizione che la malattia del partecipante sia controllata).

   • Ricezione di immunosoppressori entro 1 settimana prima della leucoaferesi, inclusi ma non limitati a metotrexato, idrossiclorochina, ciclosporina A, azatioprina, micofenolato, sirolimus, colchicina o D-penicillamina.

4. Esclusioni specifiche per RA • Uso di agenti anti-TNF entro 8 settimane prima della somministrazione (o 4 settimane per etanercept).

   • Uso di qualsiasi inibitore di JAK entro 2 settimane prima della somministrazione.
   • Uso di altri biologici o farmaci sperimentali non deplezionanti le cellule B entro meno di 5 emivite prima della somministrazione.

5. Esclusioni specifiche per pSS

   • Diagnosi di sindrome di Sjögren secondaria (definita come sovrapposizione con altre malattie autoimmuni o infiammatorie sistemiche, es. RA, LES, sclerodermia o miopatia infiammatoria idiopatica).
   • Coinvolgimento sistemico grave valutato dallo sperimentatore, incluso: o Vasculite grave che coinvolge reni, sistema digestivo, cuore, polmoni o SNC (esclusa vasculite cutanea); o Coinvolgimento attivo del SNC o SNP che richiede glucocorticoidi ad alte dosi; o Coinvolgimento renale grave (es. GFR < 60 mL/min); o Coinvolgimento polmonare grave (es. dispnea a riposo, o FVC < 60% o DLCO < 40%); o Miopatia che richiede glucocorticoidi ad alte dosi; o Linfoma.
   • Uso di colliri con sodio ialuronato, lacrime artificiali, saliva artificiale o sialogoghi (es. pilocarpina) entro 7 giorni prima della somministrazione; uso di immunosoppressori (es. ciclofosfamide, leflunomide, metotrexato, azatioprina) entro 4 settimane prima della somministrazione; uso di inibitori di JAK o altri inibitori di chinasi entro 2 settimane prima della somministrazione; uso di biologici mirati (es. Telitacicept, Belimumab, Abatacept, Adalimumab) entro 6 settimane prima della somministrazione.
   • Necessità di farmaci che causano secchezza della bocca/occhi durante lo studio.

6. Esclusioni specifiche per IIM

   • Partecipanti con una storia di Miosite a corpi inclusi (IBM), miosite giovanile, PM/DM indotta da farmaci, PM/DM associata a cancro (definita come cancro diagnosticato entro 3 anni dalla diagnosi di PM/DM), o miopatie non infiammatorie (es. distrofie muscolari).

   • Pazienti con PM/DM che hanno un alto rischio di malignità. • Debolezza muscolare permanente dovuta a cause diverse da PM/DM (es. ictus) secondo il giudizio dello sperimentatore. • Uno qualsiasi dei seguenti trattamenti/procedure precedenti: o Corticosteroidi topici o immunomodulatori topici (es. tacrolimus) per l'eruzione cutanea associata a IIM entro ≤ 1 settimana prima della somministrazione; o Inibitori di JAK entro 2 settimane prima della somministrazione; o Ciclofosfamide, rituximab o altri anticorpi anti-CD20 entro 12 settimane prima della somministrazione; o Altri prodotti sperimentali entro 4 settimane o 5 emivite (a seconda di quale sia più lungo) prima della somministrazione; o Terapia combinata con >1 immunosoppressore, >1 antimalarico, o immunosoppressori più antimalarici entro 2 settimane prima della somministrazione.

7. Altre malattie autoimmuni

   • Storia di altre malattie autoimmuni escluse le indicazioni target, inclusa Granulomatosi eosinofila con poliangioite (EGPA), Porpora di Henoch-Schönlein, vasculite crioglobulinemica, malattia anti-membrana basale glomerulare, malattia di Behçet o arterite di Takayasu.

8. Malignità

   • Storia di malignità entro 5 anni prima dell'arruolamento, inclusi pazienti con PM/DM associata a tumore. Eccezioni includono: cancro della pelle non melanoma rimosso chirurgicamente e guarito, carcinoma cervicale in situ, cancro alla prostata localizzato, cancro alla vescica a basso stadio, carcinoma duttale in situ della mammella, o pazienti guariti senza evidenza di recidiva negli ultimi 2 anni che non richiedono trattamento.

9. Ipersensibilità

   • Allergia nota, ipersensibilità, intolleranza o controindicazione a BEN301 o a qualsiasi componente dei farmaci dello studio; o storia di reazioni allergiche gravi.

10. Precedente terapia cellulare • Precedente ricezione di trapianto di cellule staminali ematopoietiche autologo/allogenico o terapia con cellule CAR-T.
11. Procedure recenti/vaccinazioni • Chirurgia maggiore, somministrazione di vaccini vivi o partecipazione ad altri studi clinici entro 1 mese prima dello screening.

12. Infezione attiva

    • Infezione attiva non controllata che richiede antibiotici sistemici, antivirali o antifungini entro 2 settimane prima dello screening (trattamento profilattico escluso); tubercolosi attiva (esclusa se T-SPOT positivo).

13. Sierologia virale

    • Sierologia positiva per Epatite B (HBsAg positivo indipendentemente dal livello di HBV-DNA), Epatite C (HCVAb positivo), HIV (anticorpo HIV positivo) o Sifilide (TPPA positivo confermato) allo screening.
14. Farmaci vietati • Uso di farmaci/trattamenti vietati dal protocollo durante lo screening.
15. Discrezione dello sperimentatore • Qualsiasi altra condizione ritenuta inadatta alla partecipazione allo studio dallo sperimentatore, come certi disturbi psichiatrici, demenza, ideazione suicidaria o scarsa compliance.