Tutkimus BEN301-injektion käytöstä autoimmuunisairauksien hoidossa

Osallistumiskriteerit:

1. Vapaaehtoinen osallistuminen tutkimukseen, kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen antaminen sekä halukkuus ja kyky noudattaa tutkimussuunnitelmaa.
2. Ikä 18–70 vuotta (mukaan lukien) tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoitushetkellä.
3. Odotettu elinajanodote ≥ 12 kuukautta.
4. Sairauskohtaiset kriteerit

1. Systeeminen skleroosi (SSc)

   • Systeemisen skleroosin diagnoosi vuoden 2013 ACR/EULAR-luokituskriteerien mukaisesti, kokonaispistemäärä ≥ 9.
   • Sairauden kesto (määriteltynä ensimmäisen muun kuin Raynaudin ilmiön ilmentymän alkamisesta) ≤ 6 vuotta. Jos sairauden kesto on seulonnassa > 6 vuotta, osallistuja voidaan ottaa mukaan, jos tutkija katsoo mahdolliseksi hyödyn ja keskusteltuaan BEN301-valmistuspaikan lääketieteellisen valvojan kanssa.
   • Aktiivisen sairauden osoitus seulonnassa, joka täyttää vähintään yhden seuraavista kriteereistä: o Muokattu Rodnan ihon pistemäärä (mRSS) ≥ 10 ja ≤ 35;
   • mRSS:n nousu ≥ 3 pistettä verrattuna viimeisimpään arvioon 6 kuukauden sisällä;o mRSS:n nousu ≥ 2 pistettä uuden kehon alueen osallistumisella verrattuna viimeisimpään arvioon 6 kuukauden sisällä;
   • mRSS:n nousu ≥ 1 piste kahden uuden kehon alueen osallistumisella 6 kuukauden sisällä;
   • Etenevä interstitionaalinen keuhkosairaus (ILD), joka täyttää seuraavat standardit: Riittämätön vaste tai sietämättömyys vähintään yhtä aiempaa hoitoa kohtaan (mukaan lukien syklofosfamidi, metotreksaatti, mykofenolaatti/mykofenolihappo, nintedanib, rituksimabi tai tosilitsumabi);
   • JA vähintään yksi seuraavista: Edistymisen osoitus korkearesoluutioisessa tietokonetomografiassa (HRCT); TAI Pakollinen elinvoimakapasiteetti (FVC) < 80 % ennustetusta, hiilimonoksidin diffuusiokapasiteetti keuhkoissa (DLCO) < 80 % ennustetusta, FVC:n laskun (absoluuttinen) ≥ 10 % osoitus tai FVC:n lasku 5 %–9 % DLCO:n laskun ≥ 15 % kanssa.• Riittämätön vaste tai sietämättömyys perinteisiin hoitoihin (glukokortikoidit ja immunosuppressiivit).

2. Rekumatoidi artriitti (RA)

   • RA-diagnoosi vuoden 1987 ACR- tai 2010 ACR/EULAR-luokituskriteerien mukaisesti.
   • Riittämätön vaste, sietämättömyys tai vasta-aiheisuus vähintään yhtä perinteistä synteettistä DMARD:ia (csDMARD) ja vähintään yhtä kohdennettua synteettistä DMARD:ia (tsDMARD) tai biologistä DMARD:ia (bDMARD) kohtaan, mikä ei saavuta remissiota tai matalaa sairausaktiivisuutta.
   • Keskivaikea-vaikea aktiivinen RA seulonnassa, määriteltynä ≥ 4 herkkää niveltä (68 arvioidusta) ja ≥ 4 turvotettua niveltä (66 arvioidusta).
   • Erytrosyytien sedimentaationopeus (ESR) > 28 mm/h ja/tai C-reaktiivinen proteiini (CRP) > 10 mg/l.• Positiivinen reumatoiditekijä (RF) ja/tai anti-sitrulliiniproteiinivasta-aine (ACPA).• RA-diagnoosin kesto > 6 kuukautta.

3. Primääri Sjögrenin oireyhtymä (pSS)

   • Täyttää vuoden 2016 ACR/EULAR-luokituskriteerit Sjögrenin oireyhtymälle.• Korkea sairausaktiivisuusindeksi: ESSDAI ≥ 6 pistettä.
   • Riittämätön vaste tai sietämättömyys perinteisiin hoitoihin (glukokortikoidit ja immunosuppressiivit).
   • Positiivinen anti-Sjögrenin oireyhtymä A (SSA) ja/tai anti-Sjögrenin oireyhtymä B (SSB) -vasta-aineille.

4. Idiopaattiset tulehdukselliset myopatiat (IIM)

   • Epäilty tai vahvistettu polymyosiitin (PM) tai dermatomyosiitin (DM) diagnoosi vuoden 2017 EULAR/ACR-luokituskriteerien mukaisesti.
   • Keskivaikea-vaikea PM tai DM, määriteltynä molempien alla olevien osien A ja B täyttäminen: Osa A: Manuaalisen lihastestauksen (MMT-8) kokonaispistemäärä < 142. Osa B: Vähintään 2 seuraavista 5 kohdasta: Lääkärin kokonaisarvio (PhGA, 10 cm VAS) ≥ 2 cm; Potilaan kokonaisarvio (PtGA, 10 cm VAS) ≥ 2 cm; Terveyskysely - vammaisuusindeksi (HAQ-DI) > 0,25; Minkä tahansa lihasentsyymin (CK, LDH, AST, ALT) kohonnut taso ≥ 1,3 × yläraja (ULN); Myosiitin sairausaktiivisuuden arviointityökalu (MDAAT) globaali lihasten ulkopuolinen aktiivisuus (10 cm VAS) ≥ 2 cm.

   • Vaihtoehtoisesti, aktiivisen sairauden läsnäolo: aktiivisen lihastulehduksen osoitus magneettikuvauksessa tai lihasbiopsiassa 12 viikon sisällä.

     5. Riittävä elinten toiminta 7 päivää ennen seulontaa (ilman verensiirtoa, hematopoieettisia kasvutekijöitä 2 viikon sisällä tai lääkinnällistä korjausta):

   • Luuydin: o Hemoglobiini (Hb) ≥ 80 g/l;o Absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/l;o Trombosyyttimäärä (PLT) ≥ 50 × 10⁹/l.• Munuaisfunktio: Kreatiniinin puhdistuma (CrCl, laskettu Cockcroft-Gault-kaavalla, katso liite 1) ≥ 50 ml/min (ilman hydraatioapua).
   • Maksafunktio: Seerumin ALT ja AST ≤ 2,5 × ULN (poikkeukset CK:n aiheuttamille kohonneille tasoille voidaan määrittää tutkijan toimesta); Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN.• Keuhkofunktio: Happisaturaatio ≥ 92 % huoneilmassa ilman lisähappea; ei kliinisesti merkittävää pleuraefuusiota.
   • Sydänfunktio: Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 40 %; ei perikardiaefuusiota; EKG seulonnassa ei osoita kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia.
   • Hyytymä: Fibriinogeeni ≥ 1,5 g/l; Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 × ULN.4. Biologiset vaatimukset
   • CD19+ B-solujen läsnäolo verenkierrossa.• Riittävä laskimopääsy leukafereesiin, ilman vasta-aiheita leukafereesille.5. Lisääntymiskriteerit
   • Lastensynnyttämiskykyisten naisten (WOCBP) on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa. (Naiset, jotka ovat kirurgisesti steriilejä tai postmenopausaalisia vähintään 2 vuotta, katsotaan ei-lastensynnyttämiskykyisiksi).
   • Sukupuolielämää harjoittavien WOCBP:iden ja miesosallistujien on sovittava käyttävänsä erittäin tehokasta ehkäisyä tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoitushetkestä viimeisen tutkimushoidon jälkeen 1 vuoteen, eikä heidän saa luovuttaa munasoluja/siittiöitä avustettuun hedelmöitykseen tänä aikana.

Poissulkemiskriteerit:

1. Vaikea munuaissairaus

   • Anamneesissä vaikea nefriitti tai nefroottinen oireyhtymä.
   • Vaikea määritellään:

   Aiempi vastaanotto mitä tahansa seuraavista hoidoista määritellyin aikavälein: Aiempi munuaissiirto; Dialyysi tai plasmafereesi 3 kuukautta ennen seulontaa; Glukokortikoidipulssiterapia (määriteltynä ≥500 mg/päivä prednisonia tai vastaavaa) 1 kuukautta ennen seulontaa. Seuraavien hoitojen tarve tutkimusjakson aikana: Tutkimussuunnitelman kieltämien lääkkeiden käyttö; Dialyysin tai plasmafereesin tarve; Munuaissiirron tarve tai suunniteltu siirto.

2. Vaikea sydän- ja verisuonitauti

   • Anamneesissä vaikea sydän- ja verisuonitauti, mukaan lukien mutta ei rajoittuen: oireileva krooninen sydämen vajaatoiminta, joka vaatii interventiota, akuutti sydäninfarkti tai sepelvaltimon ohitusleikkaus 6 kuukauden sisällä, epävakaa angina, anamneesissä vaikea rytmihäiriö tai anamneesissä aivohalvaus.
   • New York Heart Association (NYHA) luokan III–IV sydämen vajaatoiminta.• QTcF-väli > 450 ms (mies) tai > 470 ms (nainen) seulonnan EKG:ssä (Fridericia-kaava: QTcF = QT / (RR^0,33)).

3. SSc-kohtaiset poissulkemiset• Suun, lihaksensisäisen tai laskimonsisäisen glukokortikoidin (>10 mg/päivä prednisonia tai vastaavaa) vastaanotto 1 viikkoa ennen leukafereesiä. (Huomio: Tutkijat voivat harkita annoksen vähentämistä ennen leukafereesiä/infuusiota, jos osallistujan sairaus on hallinnassa).

   • Immunosuppressiivien vastaanotto 1 viikkoa ennen leukafereesiä, mukaan lukien mutta ei rajoittuen metotreksaattiin, hydroksiklorokiiniin, syklosporiini A:han, atsatiopriiniin, mykofenolaattiin, sirolimuksiin, kolkisiiniin tai D-penisillamiiniin.

4. RA-kohtaiset poissulkemiset • Anti-TNF-lääkkeiden käyttö 8 viikkoa ennen annostelua (tai 4 viikkoa etanerseptille).

   • Minkä tahansa JAK-estäjän käyttö 2 viikkoa ennen annostelua.
   • Muiden biologisten lääkkeiden tai ei-B-soluja poistavien tutkimuslääkkeiden käyttö alle 5 puoliintumisajan sisällä ennen annostelua.

5. pSS-kohtaiset poissulkemiset

   • Sekundaarisen Sjögrenin oireyhtymän diagnoosi (määriteltynä limittäin muiden autoimmuuni- tai systeemisten tulehdussairauksien kanssa, esim. RA, SLE, skleroderma tai idiopaattinen tulehduksellinen myopatia).
   • Tutkijan arvioima vaikea systeeminen osallistuminen, mukaan lukien: o Vakava vaskuliitti, joka sisältää munuaiset, ruoansulatusjärjestelmän, sydämen, keuhkot tai CNS (pois lukien kutanen vaskuliitti);o Aktiivinen CNS- tai PNS-osallistuminen, joka vaatii suuriannoksista glukokortikoideja;o Vaikea munuaisosallistuminen (esim. GFR < 60 ml/min);o Vaikea keuhko-osallistuminen (esim. levossa tapahtuva hengitysvaikeus, tai FVC < 60 % tai DLCO < 40 %);o Myopatia, joka vaatii suuriannoksista glukokortikoideja;o Lymfooma.
   • Natriumhyaluronaattipisaroiden, keinokyyneleiden, keinon syljen tai sialagogien (esim. pilokarpiini) käyttö 7 päivää ennen annostelua; immunosuppressiivien (esim. syklofosfamidi, leflunomidi, metotreksaatti, atsatiopriini) käyttö 4 viikkoa ennen annostelua; JAK-estäjien tai muiden kinaasien estäjien käyttö 2 viikkoa ennen annostelua; kohdennettujen biologisten lääkkeiden (esim. Telitacicept, Belimumab, Abatacept, Adalimumab) käyttö 6 viikkoa ennen annostelua.
   • Kuivaa suuta/silmää aiheuttavien lääkkeiden tarve tutkimuksen aikana.

6. IIM-kohtaiset poissulkemiset

   • Osallistujat, joilla on merkintä sisälmykseen liittyvästä myosiitista (IBM), nuoruusiän myosiitista, lääkeaineiden aiheuttamasta PM/DM:stä, syöpään liittyvästä PM/DM:stä (määriteltynä syöpä, joka on diagnosoitu 3 vuoden sisällä PM/DM-diagnoosista) tai ei-tulehduksellisista myopatioista (esim. lihasdystrofiat).

   • PM/DM-potilaat, joilla on korkea pahanlaatuisen kasvaimen riski.• Pysyvä lihasheikkous muista kuin PM/DM:stä johtuvista syistä (esim. aivohalvaus) tutkijan arvioimana.• Mikä tahansa seuraavista aiemmista hoidoista/toimenpiteistä: o Topikaaliset kortikosteroidit tai topikaaliset immunomodulaattorit (esim. takrolimuusi) IIM:iin liittyvälle ihottumalle ≤ 1 viikkoa ennen annostelua;o JAK-estäjät 2 viikkoa ennen annostelua;o Syklofosfamidi, rituksimabi tai muut anti-CD20-vasta-aineet 12 viikkoa ennen annostelua;o Muut tutkimustuotteet 4 viikkoa tai 5 puoliintumisajan sisällä (kumpi on pidempi) ennen annostelua;o Yhdistelmähoito >1 immunosuppressiivilla, >1 antimalarialla tai immunosuppressiiveilla plus antimalarialla 2 viikkoa ennen annostelua.

7. Muut autoimmuunisairaudet

   • Anamneesissä muita autoimmuunisairauksia pois lukien kohdeindikaatiot, mukaan lukien eosonofiilinen granuloomatoosi polyangiitin kanssa (EGPA), Henoch-Schönleinin purpura, kryoglobulineminen vaskuliitti, anti-glomerulaarinen basaalikalvotauti, Behçetin tauti tai Takayasun arteriitti.

8. Pahanlaatuinen kasvain

   • Anamneesissä pahanlaatuinen kasvain 5 vuoden sisällä ennen rekisteröintiä, mukaan lukien potilaat, joilla on kasvaimiin liittyvä PM/DM. Poikkeuksia ovat: kirurgisesti poistettu ja parannettu ei-melanooma ihosyöpä, kohdunkaulan karsinooma paikallaan, paikallistunut eturauhassyöpä, matala-asteinen virtsarakon syöpä, rinnan kanavan karsinooma paikallaan tai potilaat, jotka on parannettu ilman toistumisen osoitteita viimeisen 2 vuoden aikana eivätkä vaadi hoitoa.

9. Yliherkkyys

   • Tunnettu allergia, yliherkkyys, sietämättömyys tai vasta-aiheisuus BEN301:lle tai minkään tutkimuslääkkeiden komponentille; tai anamneesissä vaikeat allergiset reaktiot.

10. Aiempi soluterapia• Aiempi autologisen/allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron tai CAR-T-soluterapian vastaanotto.
11. Viimeaikaiset toimenpiteet/rokotukset• Suuri leikkaus, elävän rokotteen antaminen tai osallistuminen muihin kliinisiin tutkimuksiin 1 kuukautta ennen seulontaa.

12. Aktiivinen infektio

    • Hallitsematon aktiivinen infektio, joka vaatii systeemisiä antibiootteja, antiviraaleja tai sieniä vastaan toimivia lääkkeitä 2 viikkoa ennen seulontaa (pois lukien ehkäisevä hoito); aktiivinen tuberkuloosi (poissuljettu, jos T-SPOT positiivinen).

13. Viruserologia

    • Positiivinen serologia hepatiitille B (HBsAg positiivinen riippumatta HBV-DNA-tasosta), hepatiitille C (HCVAb positiivinen), HIV:lle (HIV-vasta-aine positiivinen) tai kuppaan (vahvistettu TPPA positiivinen) seulonnassa.
14. Kielletyt lääkkeet• Tutkimussuunnitelman kieltämien lääkkeiden/hoitojen käyttö seulonnan aikana.
15. Tutkijan harkinta• Mikä tahansa muu tila, jonka tutkija katsoo sopimattomaksi tutkimukseen osallistumiseen, kuten tietyt psyykkiset häiriöt, dementia, itsemurha-ajatukset tai huono noudattaminen.